Чи має розмір значення для раку? Парадокс Пето


Почну з конкретики: під парадоксом Пето розуміють відсутність прямопропорційного зв’язку між кількістю клітин та частотою виникнення пухлин в різних організмах. Здавалося б логічно: при інших рівних умовах, чим з більшої кількості клітин складається тіло якоїсь істоти, тим більша вірогідність того, що одна з них стане трансформованою (трансформація – це перша стадія пухлинного процесу, коли якась клітина набуває властивостей пухлинної клітини). Аж ні! Скажімо кит, чи слон хворіє на пухлини не частіше за людей. А серед останніх частота захворюваності на пухлини не набагато відрізняється від мишей, хоча людина має в тисячі разів більше клітин та живе в тридцять разів довше, ніж миші. Саме на такому прикладі, так би мовити «про мишей та людей», медичний статистик та епідеміолог з Оксфордського університету Річард Пето (народився 1943 р.) і сформулював вперше думку, яка відтоді відома під красивою інтригуючою назвою, що наче зійшла зі сторінок науково-фантастичного роману, – «парадокс Пето». Цей вчений відомий ще одним цікавим афоризмом, стосовно пухлин: «Дослідники пов’язали рак та паління у 50-х роках, лікарі повірили їм у 60-х, але суспільство не звертало на це уваги, аж поки журналісти повірили лікарям у 70-х». Як на мене влучно.

Розвиток будь-якої пухлини, незалежно від локалізації, віку та навіть біологічного виду, включає три стадії, перша з яких – трансформація – являє собою появу в організмі хоча б однієї клітини із властивостями пухлини. До цих властивостей належать здатність до необмеженого та неконтрольованого поділу, а також здатність ухилятися від запрограмованої клітинної смерті. Достатньо хоча б однієї із зазначених властивостей, щоб назвати клітину трансформованою. Проте така клітина в організмі – це ще не пухлина. Здатність до необмеженого та неконтрольованого поділу – це ще не сам поділ, і поки така клітина не вступила у мітоз вона становить тільки потенційну загрозу, і скоріш за все буде знищена шляхом реалізації програми апоптозу чи імунною системою. Вирішальним у такому перетворенні стають фактори зовнішнього середовища, а точніше комбінація різних факторів середовища, які мають одночасно викликати трансформацію та ще й простимулювати клітину до поділу. Якщо поділ відбудеться, то почнеться друга стадія пухлинного процесу – проліферація. Але це вже потім.

Якщо всі клітини організму перебувають під впливом більш-менш однакових умов навколишнього середовища, то існує певний ризик виникнення трансформованих клітин. Контролюючи вплив факторів зовнішнього середовища, можна розрахувати середню частоту трансформацій скажімо на сто тисяч однотипних клітин. Отже, чим більше клітин міститься в організмі, тим більше трансформацій буде виникати. Це спрацьовує, коли йдеться про представників одного біологічного виду. Так, існує ряд великомасштабних досліджень, в яких доведено, що люди, які мають вищий зріст, мають вищий ризик виникнення пухлин за умов однакової сили впливу тих самих факторів зовнішнього середовища (паління, шкідливе виробництво, тощо). Звісно, людина не складається з однакових клітин, і більший ризик виникнення пухлин є в клітинах, які постійно контактують з навколишнім середовищем (шкіра, дихальні шляхи, травний канал), а також ті, які здатні постійно ділитися і мають складну гормональну регуляцію свого поділу (кістковий мозок, статеві залози). Люди з надмірною вагою (не вищі, а огрядніші) не мають більшого ризику виникнення пухлин, бо вони мають більше клітин тільки певного типу, а саме переважно жирових, з яких пухлини виникають вкрай рідко. Такий ризик є тільки у людей більш високих у порівнянні з низькими, бо у перших більша саме загальна кількість клітин організму. Крім того цей підвищений ризик у високих людей може бути пов’язаний не зі статистичними закономірностями, а з гормональним дисбалансом, що й призводить до значного росту, але такі випадки, як і будь-які інші супутні захворювання, у зазначеному дослідженні виключалися..

Частота мутацій (вісь У) по відношенню до кількості стовбурових клітин в товстій кишці (вісь Х) у різних тварин. Парадокс полягає в тому, що зв'язок обернено пропорційний. (За Aleah F. Caulin, Trevor A. Graham , Li-San Wang, Carlo C. Maley Solutions to Peto's paradox revealed by mathematical modelling and cross-species cancer gene analysis. DOI: 10.1098/rstb.2014.0222.)
Частота мутацій (вісь У) по відношенню до кількості стовбурових клітин в товстій кишці (вісь Х) у різних тварин. Парадокс полягає в тому, що зв’язок обернено пропорційний. (За Aleah F. Caulin, Trevor A. Graham , Li-San Wang, Carlo C. Maley Solutions to Peto’s paradox revealed by mathematical modelling and cross-species cancer gene analysis. DOI: 10.1098/rstb.2014.0222.)

Але між різними видами організмів така закономірність не працює. Повторюся, людина має в тисячі разів більше клітин та підлягає впливу факторів зовнішнього середовища в середньому в тридцять разів довше, ніж миша, а частота виникнення пухлин у людей не набагато вища. Не набагато вища в порівнянні з людиною ця частота й у слона, чи кита. Відповідь на цей парадокс вочевидь потрібно шукати в еволюції, і деякі знахідки на цьому шляху вже є, проте конкретного та однозначного вирішення парадоксу Пето досі немає. Пропоную розглянути коротко основні механізми протипухлинного захисту та їх відмінності у маленьких та крупних тварин.

Будь-яка з властивостей пухлинної клітини – це зміна її геному. Отже першими на таку зміну реагують ферменти репарації ДНК (від англ. repair – ремонт). Ці ферменти здатні виявляти ушкодження молекул ДНК та усувати їх. Більшість цих ферментів здатні запускати у клітині програму запрограмованої клітинної загибелі – апоптозу, на той, так би мовити, випадок, якщо не вдасться швидко відремонтувати пошкоджену ДНК. У випадку великого дефекту, клітина не зможе вступити у мітоз та загине. Одним з основних представників таких ферментів є «страж геному» білок р53 (протеїн з молекулярною вагою 53 кДа). Так от в геномі людини існує тільки дві копії гену білка р53 (ген – ТР53), а в клітині, наприклад, слона – аж двадцять копій цього гену. Тобто в еволюції зі збільшенням кількості клітин у складі організму, збільшується кількість генів ферментів репарації, а отже і самих цих ферментів. Більше того, якщо мутація випадково відбудеться у гені самого ферменту репарації, то в клітині слона його «перестраховують» ще 19 копій, а у людини – ні.

Крім цього пояснення існують і інші гіпотези, що розв’язують парадокс Пето. Так великий розмір організму не завжди пов’язаний тільки зі збільшенням кількості клітин, але пояснюється ще й більшим розміром самих клітин, що супроводжується меншою частотою поділу цих клітин та меншим енергетичним навантаженням на них, а в результаті – зменшенням ризику виникнення пухлини. Імунна система теж є важливим елементом протипухлинного захисту, і вона має досить виражені міжвидові відмінності. Можливо, що саме в пошуках відповіді на парадокс Пето, буде віднайдено і нові методи боротьби з пухлинними захворюваннями.

 

Обговорення

Brunei

Просто бомбезна стаття!

Наталія Штефан

Підтримую! 🙂

Чудово, дякую!

Facebook Profile photo

Подскажите, а откуда известно, как часто у китов возникают опухоли?

Facebook Profile photo

У слонов считали в заповедниках. В частности статья, которая тут приводится, отсылает к исследованию в San Diego Zoo и еще в каком-то африканском заповеднике. Про китов, откровенно говоря, не знаю, но думаю, что нашелся кто-то, кто вскрывал и считал. Плюс исследования на клетках. Есть, допустим, какое-то известное число клеток кита, и тогда можно посчитать, сколько в них “незарепарированных” мутаций в единицу времени в известных условиях.

Facebook Profile photo

Спасибо 🙂

Молекулярно про Рак

Так! Історія дійсно цікава, пригадую як читав її в оригіналі близько року тому на Sciencemag, проте саме про парадокс Пето в ній чомусь анічичирк. Так що із великим задоволенням прочитав цей текст!

І все-таки, маленьке уточнення! Білок з молекулярною масою 53 😉 – це не фермент репарації, це ж транскрипційний фактор, який запускає експресію в тому числі ферментів репарації.

Стосовно огрядніших людей, точніше патологічно огрядніших (тих що страждають на ожиріння). Вони насправді мають вищий ризик розвитку злоякісних новоутворень, але зовсім з інших причин. В них це пов’язано із хронічним запальними процесами у адипозі, що має системний несприятливий вплив на імунку, в тому числі на її здатність розпізнавати і вбивати пухлини.

Facebook Profile photo

Дійсно, р53 переважно виконує функції транскрипційного фактору. Проте його участь в безпосередній активації ферментів репарації, а отже і процесу репарації, теж показана. Щодо огрядних людей, то в наведеному статистичному дослідження проводився розрахунок на кількість стовбурових клітин, а не загальну. Супутні та вторинні захворювання виключалися. Але дійсно надмірна вага тіла і жирова тканина взагалі має надзвичайно сильний вплив на імунну систему. Дякую за уточнення.

Все вірно, дуже правильні ідеї. У мінливих умовах оточуючого середовища краще виживають і дають більше потомства організми, геном яких має низьку стабільність (і, отже, може швидше накопичувати корисні мутації), в той час як довгоживучі організми швидко стають все менш пристосованими до мінливих умов існування і вимирають. Однак, організми з нестабільним геномом не мають можливості досягати великих розмірів – перш за все уже через те, що живуть недовго. А низька стабільність їх геному означає високий ризик онкозахворюваності. І навпаки, в умовах стабільної екологічної ніші перевагою користуються довгоживучі організми. Еволюційний процес при цьому відбирає організми з якомога більш високим рівнем стабільності геному, оскільки мінливі зазнають тиску стабілізуючого добору і швидко вимирають. А більш стабільний геном і, відповідно, менший ризик розвитку пухлинних процесів у поєднанні з більшою тривалістю життя, можуть дозволити організмам закріплювати в ході еволюції більші розміри і/або більш складну будову – тобто, більшу кількість клітин, і, можливо, більше варіантів їх спеціалізації (якщо цьому не перешкоджає ще щось). Конкретні молекулярні механізми забезпечення стабільності геному можуть бути різними у різних видів.
Таким чином, великі розміри і більша кількість клітин завжди пов”язані зі стабільнішим геномом (треба сказати, що не завжди стабільний геном пов”язаний з великими розмірами), стабільніший геном – завжди пов”язаний з більшою тривалістю життя і меншим ризиком онкозахворюваності. Логіку цих закономірностей я кілька років тому намагався розкрити наприкінці статті “Епігенетична природа старіння”, http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/51_5/halitskiy.pdf

“Якщо всі клітини організму перебувають під впливом більш-менш однакових умов навколишнього середовища, …”
Будь ласка, поясніть, що саме Ви мали на увазі. Що таке “навколишнє середовище” в цій фразі?

Facebook Profile photo

У широкомасштабних дослідженнях на людях намагалися звести до загального середнього значення вплив таких факторів, як паління (кількість цигарок на добу), шкідливе виробництво, раціон харчування, кліматичні умови та регіон проживання взагалі. Тобто робили групи з сильним впливом скажімо певної хімічної сполуки у складі повітря, слабким впливом, або без якоїсь певної сполуки. Звісно це математичне усереднення. У дослідах на ізольованих клітинах підтримувати стандартні умови значно легше. Це склад живільного середовища, в якому клітини живуть, та газова суміш відомого складу, що подається з балону.

Напишіть відгук

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *