Загадкове лікування депресії

В багатьох книгах письменників-фантастів коли мова заходить про роботів, то дуже часто основною точкою конфлікту стають емоції. Чи можуть роботи мати емпатію як люди? Чому емоції так важливі для нас, чи вони саме роблять нас людьми?
Уявіть собі життя без почуттів. Лише холодний прагматизм. Немає любові, страху, ненависті, прив’язаності та цілої палітри фарб, які приклашали б наші особистості, роблячи нас унікальними. Депресія, як і багато інших психічних захворювань, дуже відрізняється від усіх інших. Ми знаємо як вилікувати апендецит, як зупити кровотечу, як полагодити зламану кістку, з проблемами такого плану в нашому організмі людський вид успішно справляється вже багато років, а хвороби, які раніше здавались невиліковними, з кожним новим науковим відкриттям втрачають свою владу нашими життями. Але коли мова заходить про нашу психіку, а особливості про порушення емоційного стану, то світло науки тмяніє, примушуючи лікарів йти навпомацки, довірившись своїй інтуїції та відчуттям, щоб врятувати тих, хто потрапив в полон свого власного мозку і не може вибратись наволю.

Гіпотези клітинних механізмів депресії

На початку історії лікування значного депресивного розладу, основною теорію виникнення цієї хвороби була гіпотеза нестачі моноамінів. В нашому мозку є група структур, що об’днані в так звану лімбічну систему.

Illustration from Anatomy & Physiology, Connexions Web site, розповсюджено на умовах CC BY-SA 3.0

Її основна роль це регуляція емоційного стану нашої психіки. Так як це частина нервової системи, то основні функціональні клітини там — нейрони, а  для спілкування одне з одним через синапси, вони використовують речовини під назвою нейротрансміттери.

Доказів, які підтверджували теорію про моноаміни було кілька. По-перше, у пацієнтів, що вживали резерпін, який, як було відомо, зменшував рівень моноамінів в організмі, часто проявлялись симптоми депресії. По-друге, генетичні дослідження виявили, що дефект у гені, який відповідав за утворення транспортеру одного з моноамінів — серотоніну, призводив до гіршого транспорту цієї речовини, що давало прояв симптомів депресії та призводило до неефективності препартів, що діяли на рівень серотоніну.  І найбільш грунтовний доказ на користь цієї гіпотези був у тому, що всі наявні антидепресанти дуже сильно впливаютть на моноамінну систему в організмі. Але з плином часу та появою нових відкриттів в суміжних дисциплінах, з’явилась нова теорія, яка краще пояснювала та доповнювала пробіли в теорії моноамінів, і назва ій — нейротрофічна.
Всім клітинам організму для розвитку потрібні фактори росту. Ці речовини дають сигнал клітинам ділитись та рости, і нервова система тут не виключення. Найголовніший фактор для нейронів — це нейротрофічний фактор мозку (BDNF англ.), який відповідає за нейрогенез (утворення нових клітин нервової системи), відновлення нервової системи та її пластичність (можливість нервової системи перебудовуватись після пошкодження таким чином, що живі нейрони беруть на себе функції померлих, навіть якщо раніше для них ці функції були нехарактерними).

Microswitch, розповсюджено на умовах CC BY-SA 3.0

Нейротрофічна теорія має за основу припущення, що депресія виникає внаслідок нестачі нейротрофічних факторів, а лікування антидеперсантами збільшує нейрогенез та стимулює утворення нових зв’язків між клітинами через синапси в зоні мозку під назвою гіппокамп, або морський коник, а він є складовою лімбічної системи, яка відповідає за наш емоційний стан як ми згадували раніше. На користь нейротрофічної теорії свідчать цікаві факти. Наприклад, дослідження на тваринах та людях показали, що внаслідок дії стресу та болю зменшувався рівень білка BDNF і це викликало атрофію клітин гіппокампу. Ще один доказ отриманий після досліджень прямої дії BDNF на емоції. Безпосередня ін’єкція його в гіппокамп піддослідних тварин спричинювала антидепресантний еффект. Більше того, постійне введення тваринам ВСІХ відомих груп антидепресантів протягом тривалого часу призводило до збільшення BDNF! Та у цієї теорії нейтрофічних факторів є недоліки. Коли дослідники нокаутували (тобто просто прибрали з послідовності ДНК) ген, що відповідав за утворення BDNF у мишей, не у всіх розвивалась депресія. Натомість у групи гризунів починались тривожні розлади, а у певних випадках зовсім не було зміни емоційного стану. На даний момент однією з думок, чому так може бути, є припущення поліморфізму (тобто різноманіття) BDNF в різних осіб того самого виду мишей.

То як же ж лікують депресію і які препарати на даний момент має в своєму арсеналі сучасний лікар?

Товариш МАО

Перші і препарати, які були використані для лікування депресії були інгібітори МАО (моноамінооксидази). МАО — це фермент, який діє як «клапан безпеки» в нейронах. По факту він просто контролює, щоб під час стану спокою, в синаптичну щілину не виділилось нейротрансміттерів, а під час активності їх не вийшло занадто багато.

Jag123, розповсюджено на умовах public domain
І препарати блокують функціонування цього ферменту, що призводить до накопичення нейротрансміттерів в синаптичній щилині і як результат — збільшення частоти утворення імпульсів. Це такі ліки як селегілін та фенелезін, і в них є дуже цікава побічна дія. В нормі МАО ще присутня в кишечнику та печінці, і там його фунція полягає в знешкодженні речовини з назвою тирамін. Вона присутня в витриманих сирах, червоних винах, копченій рибі, курячій печінці та м’ясі. Коли ж МАО заблоковано, цей тирамін потрабляє в організм і стимулює виділення катехоламів. Це хімічні сполуки, до яких відносяться епінефрин, норепінефрин — більш відомі як адреналін та норадреналін — і дофамін. І вони не просто виділяються, ні, абсолютно ВСІ запаси які є в організмі, починають виділятись у кров та викликати небезпечні для життя ефекти — болі в голові, тахікардія, блювання, підвищення тиску, аритмії, судоми та навіть інсульт. Саме тому інгібітори МАО використовуються на даний момент лише як препарати «останньої лінії», коли вже нічого не допомагає, та й їх призначення вимагає дотримання дієти для пацієнтів, що може негативно впливати на їх емоційни стан.

Трьохколісний велосипед

Harbin, розповсюджено на умовах public domain
Наступними винайшли трициклічні антидепресанти. Таку назву вони отримали по своїй хімічній стурктурі — мають три кільця в своїй будові.  Ці речовини вже діяли кардинально інакше, ніж інгібітори МАО.  Вони блокували зворотнє захоплення назад у нейрон нейротрансміттерів серотоніну та норадреналіну. Це ж збільшувало їх концентрацію в синаптичній щілині і, так само як і в інгібіторів МАО, стумулювало утворення сигналів. Представники цієї групи це клопірамін, амітрептілін, іміпрамін. Та хоч ці препарати не мали таких побічних дій, як інгібітори МАО, в особливості їх будови ховались інші побічні дії. В нашому організмі є кілька особливих рецепторів — Нікотинові та Мускаринові рецептори. І вони мають свій власний нейротрансміттер — ацетилхолін. Ці рецептори присутні по всьому тілу, в усіх органах, і активація кожного з них веде до різних ефектів. І внаслідок своєї трициклічної будови, препарати цієї групи блокують мускаринові рецептори, а це веде до втрати фокусу зору, сухості у роті, затримці сечі, тахікардії та навіть глаукоми!
Тому лікар, який призначає препарати цієї групи, повинен вміло й точно підібрати концентрацію препарату, щоб мінімізувати або уникнути прояв побічних ефектів.

Селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну?
Що?

Maksim, розповсюджено на умовах CC BY-SA 3.0

Складна навзва для класної групи сучасних препаратів. Найбільш сучасні препарати для лікування депресії. Мають мінімум побічних дій, безпечні навіть при передозуванні, не блокують мускаринові рецептори, а певні представники цієї групи навіть використовуються для лікування дітей та підлітків. Їх основна функція — це блокування захоплення серотоніну назад в той нейрон, який його виділив, що дає нейромедіатору можливість довше бути в синаптичній щілині та спровокувати утворення більшої кількості сигналів. Тобто нейрони знову ж таки стають більш «балакучими» і утворються більше зв’язків з сусідами, що неймовірно «радує» нейрон. Препарати — флуоксетин, осциталопрам, пароксетин. Загалом ця група препартів йде як препарати «першої лінії», тобто лікування починають саме з них.

Не такі як всі, або ж атипові антидепресанти

Дуже цікава й захоплююча, на мою думку, група. Це «сім’я» різних за будовою, місцем та механізмом дії речовин, що застосовуються при лікуванні депресії. Препаратів цієї групи є кілька: Бупропіон, який дуже легко діє на зворотнє захоплення дофаміну та норадреналіну, нефазодон, що блокує специфічні рецептори й тим самим підвищує ефективність серотоніну та інші, які я не буду описувати, бо науково популярна стаття перетвориться на книжку з фармакології.

Весь спектр цих речовин, лікарі всього світу викристовують, щоб допомогти людям, хворим на клінічно діагностовану депресію. Складна будова та функціонування мозку, його окремих структур, що відповідають за емоції, з кожним новим відкриттям кидають виклик вченим, який вони з готовністю приймають, розуміючи, що від їх роботи залежить життя багатоьх психічно хворих людей.

Джерела

• Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology Sixth Edition
• Janet L. Stringer, MD, PhD – Basic Concepts in Pharmacology
• Nestler EJ. Neurobiology of depression. Neuron 2002;34[1]:13–25
• Belmaker R, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med 2008;358:59.
• Basic Concept of Pharmacology 12th edition