Who wants to live forever? Про стовбурові клітини та їх старіння

тобто, все про нього і трохи про погоду

Ах, прекрасне і дуже модне словосполучення “стовбурова клітина”. Що ж це є? — Це специфічний різновид клітин, здатних до необмеженого поділу (на справді практично необмеженого, про це далі), в результаті якого утворюються дві дочірні клітини — одна залишає у себе звання “стовбурова”, в той час як інша піддається диференціації.

Стовбурові клітини підтримують нормальний гомеостаз тканин і беруть участь в процесах регенерації у відповідь на пошкодження. Бо часто диференційовані клітини вже втрачають здатність до поділу, тому аби збільшити і відновити кількість клітин в органі треба тим клітинам які здатні це зробити поділитися а потім пройти диференціацію і стати клітинами цього органу.

Старіння ж супроводжується зниженням здатності всіх тканин і органів підтримувати гомеостаз та регенерацію. З віком з’являються такі неприємні властивості, як:

• повільне загоєння ран;
• волосся сивіє (або, як не сумно, взагалі втрачається);
• скелетна м’язова маса зменшується і сили поступово залишають організм;
• співвідношення клітинних компонентів в крові змінюється;
• знижується нейрогенез (відновлення нейронів. Та популярна тема що “нервові клітини не відновлюються” не відповідає дійсності. Нейрогенез присутній, але лише в певних частинах мозку.).

Так як гомеостаз і відновлення різних тканин пов’язані з притаманними їм стовбуровими клітинами, ці вікові зміни є відображенням зниження “стовбуровості” клітин.

Старіння соматичних стовбурових клітин

У тварин, яким пощастило прожити на цій планеті не один день, стовбурові клітини повинні пройти багато раундів ділення для підтримки і відновлення тканин. Під час кожного раунду реплікації ДНК можуть відбутися порушення — так зване реплікативне старіння складається з укорочення теломер, хромосомних перебудов і мутацій.

Дорослі стовбурові клітини також можуть піддаватися хронологічному старінню (рис. Справа, точками показані пошкодження), від якого страждають клітини, що не діляться, наприклад, нейрони і кардіоміоцити. Ці зміни складаються з накопичення пошкоджених макромолекул (білки, ліпіди і нуклеїнові кислоти), деякі з яких можуть і утворювати стійкі комплекси, токсичні для клітини.

З віком деякі стовбурові клітини втрачають свою специфічність, характерну даній тканині, що призводять до нефункціональних дочірніх клітин, та, як наслідок, до зниження фізіологічної функції тканини, і це не дивлячись на те, що кількість стовбурових клітин залишається незмінною. Деякі ж стовбурові клітини втрачають здатність до самовідновлення, що в один прекрасний день призводить до симетричного поділу: дві дочірні клітини, які піддаються диференціації і все, — неминуче поступове виснаження пулу стовбурових клітин. Також (не доведена повністю, але!) можлива злоякісна трансформація стовбурової клітини. На користь цієї гіпотези говорить той факт, що ті молекулярні механізми, які підтримують зростання пухлини, такі ж самі, як і ті, які підтримують поділ стовбурових клітин.

Внутрішні зміни в процесі старіння стовбурових клітин

Геномні зміни

З віком соматичні клітини накопичують пошкодження в геномі (одно- і двуланцюгові розриви ДНК, хромосомні транслокації, укорочення теломер, мутації). Системи відновлення (репарації) ДНК, звичайно, еволюціонували так, щоб зберегти цілісність геному, і є припущення, що їх активність може вплинути на швидкість старіння.

Цікаво: теломери в “старих” стовбурових клітинах все одно довші, ніж в інших соматичних клітинах цих тканин.

Епігенетичні зміни

На відміну від придбаних мутацій ДНК, епігенетичні зміни (метилювання ДНК і пост-трансляційна модифікація гістонів), є оборотними.

Цікаво, що в цілому та глобально знижується рівень метилювання ДНК в різних типах клітин в процесі старіння (тобто гени не “мовчать”, а більше зчитуються). Але плюс до цього надмірне метилювання ДНК було виявлено в промоторних регіонах деяких генів (в основному TSG, гени-супресори пухлин, що пригнічують розвиток пухлин, тобто з віком ці гени зчитуються менше, що може привести до злоякісних трансформацій).

Білкові зміни

Підтримка внутрішньоклітинного хорошого самопочуття вимагає своєчасного видалення неправильних, пошкоджених білків, які в іншому випадку можуть перешкоджати нормальній клітинній функції. Є складна клітинна машинерія (аутофагосоми, шаперони, лізосоми і убіквітин-протеасомна система) яка підтримує гомеостаз білків. З віком вся ця радість стає менш ефективною, і це функціональне зниження буде тільки підкреслювати негативний вплив протеомних (білкових) змін в процесі старіння.

Що можна взагалі сказати на закінчення?

Хоча стовбурові клітини і показали свої вікові зміни на геномному, епі- геномному і протеомному рівнях, функціональні наслідки цих змін ще належить визначити.

Тобто, “Учітеся брати мої, думайте, читайте”. І можливо саме вам і належить знайти ключ, який відкриває ті заповітні двері в довголіття… Хоча, дозволяючи собі закінчити риторикою і цитуючи великого музиканта (якому, до речі, недавно виповнилося б 65 років): “Who has forever, anyway”?

К.

Цікаво почитати ще:

поки, на жаль авторка цього манускрипту і K° не встигли наповнити цей сайт, тому чекайте =)

джерело:

• Liu, Ling; Rando, Thomas A. (2011). “Manifestations and mechanisms of stem cell aging”. J Cell Biol. Rockefeller University Press. doi:10.1083/jcb.201010131.
• Головне зображення: Jorge Royan (CC BY-SA 3.0)