Всі організми рівні перед ДНК

Або чи однакова ДНК всередині організму?

Присвячується 60-річчю відкриття двоспіральної моделі ДНК, зробленої Френсісом Кріком та Джеймсом Ватсоном у 1953 за допомогою зображення, отриманого Розалінд Франклін. За модель двоспіральної ДНК Ф. Крік, Дж. Ватсон разом з Морісом Вілкінсом отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини у 1962.

 
Що об’єднує тяжкі захворювання, які нападають на організм, імунну систему, яка захищає нас від захворювань, та нервову систему?

Всі клітини в людському організмі розвиваються з однієї — зиготи, яка в свою чергу формується при злитті двох батьківських гамет — яйцеклітини та сперматозоїда (див. Словник 1).

В період ембріонального росту та розвитку зигота ділиться велику кількість разів, формуючи велику кількість клітин, всі з яких походять від зиготи. Таким чином формується багатоклітинний зародок — маленький ембріончик.

Кожного разу в процесі поділу зиготи і формування багатоклітинного організму генетична інформація, яка представлена у вигляді певної послідовності нуклеотидів ДНК в ядрі, ділиться на дві частини в процесі реплікації (див. Словник 1).

Отже, виходить, що дочірні клітини мають таку саму генетичну інформацію, як і материнська, а всі клітини організму походять від однієї — зиготи. Логічно припустити, що всі клітини у людини мають однакову ДНК, таку саму як і в зиготи, з якої вони розвинулись. Але це не зовсім так і, як буває іноді в природі, є багато цікавих винятків, про які ми зараз і поговоримо.

Мозаїцизм

Мозаїцизм — феномен генетичної відмінності в організмі. Цей термін пішов від чудового мистецького явища — мозаїк, і він добре описує сутність явища мозаїцизму, коли суцільний організм формується з однієї гамети, але має певні відмінності в генотипі клітинних популяцій.

Зображення: Sailko (CC BY-SA 3.0)

 
Мозаїцизм не слід плутати з феноменом химеризму, при якому різнорідність генетичного матеріалу всередині одного організму набувається завдяки різним клітинам-попередникам, від яких пішли всі інші клітини. При мозаїцизмі різниця в генотипі проявляється лише в певних місцях ДНК, тоді як у химер різні клітини мають весь геном різний, як у різних організмів. Так, наприклад, людина з будь-яким типом пересадки органів буде генетичною химерою (оскільки ті органи, що їй були пересадженні, пішли зовсім з іншого організму — з іншої зиготи). Але генетичний химеризм може формуватися не лише завдяки хірургічному втручанню та медичним маніпуляціям. У фенотипово-нормальних (див. Словник 2) людей також зустрічається явище химеризму.

Цікавий випадок трапився з пацієнткою, яка готувалася до пересадки нирок, і в результаті генетичного тесту несподівано виявилося, що вона не є біологічною матір’ю двох з її трьох синів. Можна було б запідозрити щось… хммм… цікаве, як в серіалах, але після подальших тестів виявилося, що вона — химера по декількох популяціях клітин. Тобто в її організмі існували клітини, які пішли з більше ніж однієї зиготи.

Але явище генетичного мозаїцизму в основному вживається в зв’язку з аномаліями та хворобами. В основі цього лежать дуже прості факти:

• по-перше, якщо мозаїчність проявляється у патології то це — очевидно і “кидається в очі”, якщо ж людина живе з мозаїчним геномом і себе добре почуває — ніхто про це і не дізнається (це логічна хиба “упередження виживання”);
• по-друге, частіше за все детально розбиратися в тому, що відбувається, починають лише коли щось зламалося — навіщо здоровій людині робити собі повний аналіз геному? Звичайно, науковці вивчають повногеномні послідовності деяких людей, але часткове генотипування — пізнання послідовності нуклеотидів ДНК — здійснюється саме у хворих людей.
• по-третє, взяти тканину із здорового організму іноді дуже небезпечно (наприклад, біопсія частин головного мозку) і беруть її лише при чітких патологіях, коли відступати вже нікуди.

От і виходить, що мозаїки асоціюються із хворобами та патологіями.

Але у нормальної, здорової людини ДНК не в усіх клітинах однакова. Більш того, вона повинна бути неоднакова для того, щоб людина була здоровою.

Імунітет

Людина чимось схожа на фортецю — її постійно штурмують інші, чужорідні, хижі та недружелюбні організми, які із задоволенням будуть використовувати ресурси людини для власного життя та розмноження. Зрозуміло, що таке не всім до вподоби і від таких вороже-налаштованих організмів необхідний захист — імунна система, яка у людини представлена вродженим та набутим імунітетами (див. Словник 3).

Але чужорідних організмів — безліч, і їх існує велика різноманітність.

Якби лімфоцити (основні клітини набутого імунітету) були однакові, якби в них була однакова ДНК, і якби вони продукували лише один вид антитіл, і реагували на один вид антигенів, то і вбивала б імунна система лише один вид чужорідних організмів. Отже, треба різноманіття лімфоцитів… дуже-дуже велике різноманіття лімфоцитів, яке відповідало б кожному патогену. Але таке різноманіття повинно виникати не усюди, а лише у певних, спеціальних місцях — тих частинах ДНК, які кодують гени, що виконують спеціальну імунну функцію і продукують різні антитіла. Це дуже делікатний, точний та цікавий процес з генетичної точки зору.

Специфічна зміна ДНК лімфоцитів відбувається в два етапи — перший, який відбувається ще на початковій стадії продукування лімфоцитів — це так звана VDJ-рекомбінація, або соматична рекомбінація (див. Словник 3). В цей етам гени, які несуть інформацію про ті хитрі молекули-мітки, антитіла, що реагують на хвороботворний чужорідний організм, так от ці гени в мимовільному порядку змішуються, як колода карт. Результатом є варіанти геному, а отже і варіанти імуноглобулінів, а отже і варіанти реакцій на чужорідний організм.

Але і такої перетасовки геному недостатньо для різноманітності і гарної реакції імунної системи. Для того, щоб чужорідний організм пізнавався точно і специфічно існує наступна стадія підготовки лімфоцитів.

Другий етап підготовки лімфоцитів відбувається тоді, коли ворог вже потрапив до організму, і його можна розпізнати точно, “в лице”. Специфічні білки роблять точкові заміни послідовності нуклеотидів в частинках геному, що кодують імуноглобуліни. На відміну від першого етапу, соматичної рекомбінації, яка “перетасовувала” досить великі шматки генів, цей етап змінює кожен індивідуальний нуклеотид. Виробляється багато-багато варіантів пре-лімфоцитів, і обирається той, який більше всього підходить для саме цього “ворога”, який до нього найкраще “прилипає”. Саме цей пре-лімфоцит ділиться багато разів і стає пращуром армії спеціалізованих до ворога лімфоцитів, які атакують загарбника і нищать його.

Отже, для нормального, здорового життя необхідна велика кількість варіантів лімфоцитів, які здатні захищати людину від того велетенського різновиду нападників. І це дуже логічно — якщо є багато варіантів зброї, то не може бути лише один варіант щиту. Або, ваш антивірус повинен мати широку вірусну базу даних. Проте тут і цікава патологія криється: за відсутності ворога, імунна система може шукати “ворога” і в “друзях”. Тому діти, які ростуть в занадто стерильних умовах, часто страждають на алергії.

Пам’ять і нервова система

Навколишнє оточення містить чинники, які впливають на людину, і ці чинники мало того що самі різні, так вони і ще швидко змінюються. Людина повинна вміти адаптуватись до швидких змін навколишнього світу. Органом, який відповідає за обробку вхідної інформації, її оцінку та видачу результату (“що робити?”) є мозок.

Мозок є унікальним в кожної людини. Навіть близнюки, які розвиваються з однієї зиготи, мають різні мізки (наприклад, в одного може виникнути шизофренія, а у другого ні). Але чи однакові клітини нервової системи — нейрони — всередині одного мозку?

Знову ми повертаємося до послідовності ДНК. В людини некодуючі частини геному займають більшість ДНК (в газетах часто пишуть, що інформація про білки складає лише декілька відсотків ДНК). Частина їх, ретротранспозони, що займають майже половину генетичного матеріалу в ядрі, здатні робити копії себе і вставляти ці копії в іншу частину геному. В залежності від того, куди вставиться ретротранспозон, — в яку частину молекули ДНК (наприклад, в регуляторну, в ту що кодує білки, в іншу некодуючу послідовність) ефект може бути зовсім різний, від оптимальних змін в даних умовах, аж до не здатних до подальшого існування клітин.

До недавніх часів вважалося, що ретротранспозони активні лише до народження в ембріональний період. Але нові дослідження показали, що вони активні і впродовж життя. Цікаво те, що в нервовій системі ретротранспозони більш активні все життя, і саме в тій частині мозку — гіпокампі — яка відповідає за відновлення нейронів (коли в газетах пишуть, що нервові клітини не відновлюються — це не зовсім так) та за механізми пам’яті та уваги.

Вже радісно висунута теорія, що завдяки таким перетворенням послідовності ДНК змінюється геном нейронів і це є еволюційним механізмом, спрямованим на необхідність мати різні відповіді на зміни навколишнього середовища. Така теорія стає ще цікавішою в еволюційному плані через те, що час введення найбільш розповсюдженого різновиду ретротранспозонів в геном людини співпадає з часом розвитку перших представників людини — людини умілої (Homo habilis), 2,7 та 2,3 млн. років тому відповідно.

Отже, є клітини в організмі, в яких ДНК різна і це добре що вона різна… звісно, коли це вміру та досить жорстко контрольоване, але я сподіваюсь, ви це й так зрозуміли і не будете кричати “Гайда змінювати нашу ДНК”, бо в результаті такого зухвалого підходу, на жаль, очевидним результатом є пухлинне захворювання. Я також хочу звернути увагу, що вищенадруковані є найосновніші приклади і може одні з найцікавіших, проте тема широка і не розкрита до кінця (в гіпотетичному кінці треба згадати різну послідовність генів пухлинних клітин та імморталізованних клітинних ліній, в яких взагалі чорт ногу сиквенатор зламає). Але це вже буде не короткий опис, а есе, від читання такого втомлюються, тому на цьому все.

КГЛ

• Nature. 2009 Aug 27;460(7259):1127-31. doi: 10.1038/nature08248. L1 retrotransposition in human neural progenitor cells. Coufal NG, Garcia-Perez JL, Peng GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT, Morell M, O’Shea KS, Moran JV, Gage FH.
• Trends Neurosci. 2010 Aug;33(8):345-54. doi: 10.1016/j.tins.2010.04.001. LINE-1 retrotransposons: mediators of somatic variation in neuronal genomes? Singer T, McConnell MJ, Marchetto MC, Coufal NG, Gage FH.
• Nature. 2011 Oct 30;479(7374):534-7. doi: 10.1038/nature10531. Somatic retrotransposition alters the genetic landscape of the human brain. Baillie JK, Barnett MW, Upton KR, Gerhardt DJ, Richmond TA, De Sapio F, Brennan PM, Rizzu P, Smith S, Fell M, Talbot RT, Gustincich S, Freeman TC, Mattick JS, Hume DA, Heutink P, Carninci P, Jeddeloh JA, Faulkner GJ.
• Semin Immunol. 2012 Aug;24(4):255-63. doi: 10.1016/j.smim.2012.05.003. The biochemistry of activation-induced deaminase and its physiological functions. Larijani M, Martin A.
• Science. 2013 Apr 5;340(6128):91-5. doi: 10.1126/science.1231965. Transposition-driven genomic heterogeneity in the Drosophila brain. Perrat PN, DasGupta S, Wang J, Theurkauf W, Weng Z, Rosbash M, Waddell S.
• Sci Am. 2012 Mar;306(3):26-31. What makes each brain unique. Gage FH, Muotri AR.
• Головне зображення: Indi Samarajiva “pentagon-dna-red-white-light” (CC BY 2.0)