Чи має розмір значення для раку? Парадокс Пето

Почну з конкретики: під парадоксом Пето розуміють відсутність прямопропорційного зв’язку між кількістю клітин та частотою виникнення пухлин в різних організмах. Здавалося б логічно: при інших рівних умовах, чим з більшої кількості клітин складається тіло якоїсь істоти, тим більша вірогідність того, що одна з них стане трансформованою (трансформація – це перша стадія пухлинного процесу, коли якась клітина набуває властивостей пухлинної клітини). Аж ні! Скажімо кит, чи слон хворіє на пухлини не частіше за людей. А серед останніх частота захворюваності на пухлини не набагато відрізняється від мишей, хоча людина має в тисячі разів більше клітин та живе в тридцять разів довше, ніж миші. Саме на такому прикладі, так би мовити «про мишей та людей», медичний статистик та епідеміолог з Оксфордського університету Річард Пето (народився 1943 р.) і сформулював вперше думку, яка відтоді відома під красивою інтригуючою назвою, що наче зійшла зі сторінок науково-фантастичного роману, – «парадокс Пето». Цей вчений відомий ще одним цікавим афоризмом, стосовно пухлин: «Дослідники пов’язали рак та паління у 50-х роках, лікарі повірили їм у 60-х, але суспільство не звертало на це уваги, аж поки журналісти повірили лікарям у 70-х». Як на мене влучно.

Розвиток будь-якої пухлини, незалежно від локалізації, віку та навіть біологічного виду, включає три стадії, перша з яких – трансформація – являє собою появу в організмі хоча б однієї клітини із властивостями пухлини. До цих властивостей належать здатність до необмеженого та неконтрольованого поділу, а також здатність ухилятися від запрограмованої клітинної смерті. Достатньо хоча б однієї із зазначених властивостей, щоб назвати клітину трансформованою. Проте така клітина в організмі – це ще не пухлина. Здатність до необмеженого та неконтрольованого поділу – це ще не сам поділ, і поки така клітина не вступила у мітоз вона становить тільки потенційну загрозу, і скоріш за все буде знищена шляхом реалізації програми апоптозу чи імунною системою. Вирішальним у такому перетворенні стають фактори зовнішнього середовища, а точніше комбінація різних факторів середовища, які мають одночасно викликати трансформацію та ще й простимулювати клітину до поділу. Якщо поділ відбудеться, то почнеться друга стадія пухлинного процесу – проліферація. Але це вже потім.

Якщо всі клітини організму перебувають під впливом більш-менш однакових умов навколишнього середовища, то існує певний ризик виникнення трансформованих клітин. Контролюючи вплив факторів зовнішнього середовища, можна розрахувати середню частоту трансформацій скажімо на сто тисяч однотипних клітин. Отже, чим більше клітин міститься в організмі, тим більше трансформацій буде виникати. Це спрацьовує, коли йдеться про представників одного біологічного виду. Так, існує ряд великомасштабних досліджень, в яких доведено, що люди, які мають вищий зріст, мають вищий ризик виникнення пухлин за умов однакової сили впливу тих самих факторів зовнішнього середовища (паління, шкідливе виробництво, тощо). Звісно, людина не складається з однакових клітин, і більший ризик виникнення пухлин є в клітинах, які постійно контактують з навколишнім середовищем (шкіра, дихальні шляхи, травний канал), а також ті, які здатні постійно ділитися і мають складну гормональну регуляцію свого поділу (кістковий мозок, статеві залози). Люди з надмірною вагою (не вищі, а огрядніші) не мають більшого ризику виникнення пухлин, бо вони мають більше клітин тільки певного типу, а саме переважно жирових, з яких пухлини виникають вкрай рідко. Такий ризик є тільки у людей більш високих у порівнянні з низькими, бо у перших більша саме загальна кількість клітин організму. Крім того цей підвищений ризик у високих людей може бути пов’язаний не зі статистичними закономірностями, а з гормональним дисбалансом, що й призводить до значного росту, але такі випадки, як і будь-які інші супутні захворювання, у зазначеному дослідженні виключалися..

Але між різними видами організмів така закономірність не працює. Повторюся, людина має в тисячі разів більше клітин та підлягає впливу факторів зовнішнього середовища в середньому в тридцять разів довше, ніж миша, а частота виникнення пухлин у людей не набагато вища. Не набагато вища в порівнянні з людиною ця частота й у слона, чи кита. Відповідь на цей парадокс вочевидь потрібно шукати в еволюції, і деякі знахідки на цьому шляху вже є, проте конкретного та однозначного вирішення парадоксу Пето досі немає. Пропоную розглянути коротко основні механізми протипухлинного захисту та їх відмінності у маленьких та крупних тварин.

Будь-яка з властивостей пухлинної клітини – це зміна її геному. Отже першими на таку зміну реагують ферменти репарації ДНК (від англ. repair – ремонт). Ці ферменти здатні виявляти ушкодження молекул ДНК та усувати їх. Більшість цих ферментів здатні запускати у клітині програму запрограмованої клітинної загибелі – апоптозу, на той, так би мовити, випадок, якщо не вдасться швидко відремонтувати пошкоджену ДНК. У випадку великого дефекту, клітина не зможе вступити у мітоз та загине. Одним з основних представників таких ферментів є «страж геному» білок р53 (протеїн з молекулярною вагою 53 кДа). Так от в геномі людини існує тільки дві копії гену білка р53 (ген – ТР53), а в клітині, наприклад, слона – аж двадцять копій цього гену. Тобто в еволюції зі збільшенням кількості клітин у складі організму, збільшується кількість генів ферментів репарації, а отже і самих цих ферментів. Більше того, якщо мутація випадково відбудеться у гені самого ферменту репарації, то в клітині слона його «перестраховують» ще 19 копій, а у людини – ні.

Крім цього пояснення існують і інші гіпотези, що розв’язують парадокс Пето. Так великий розмір організму не завжди пов’язаний тільки зі збільшенням кількості клітин, але пояснюється ще й більшим розміром самих клітин, що супроводжується меншою частотою поділу цих клітин та меншим енергетичним навантаженням на них, а в результаті – зменшенням ризику виникнення пухлини. Імунна система теж є важливим елементом протипухлинного захисту, і вона має досить виражені міжвидові відмінності. Можливо, що саме в пошуках відповіді на парадокс Пето, буде віднайдено і нові методи боротьби з пухлинними захворюваннями.

• Jane Green, Benjamin J Cairns, Casabonne D, F Lucy Wright, Gillian Reeves, Valerie Beral, Million Women Study collaborators (August 2011). “Height and cancer incidence in the Million Women Study: prospective cohort, and meta-analysis of prospective studies of height and total cancer risk“. Lancet Oncology. 12 (8): 785–794.
• Callaway E (8 October 2015). “How elephants avoid cancer: Pachyderms have extra copies of a key tumour-fighting gene.”. Nature. 526. doi:10.1038/nature.2015.18534.
• MacIak, S.; Michalak, P. (2015). “Cell size and cancer: A new solution to Peto’s paradox?”. Evolutionary Applications. 8: 2–8. doi:10.1111/eva.12228.