Нирки, бджоли, молоко

Чи є зв’язок між гломерулонефритом, комахами і коров’ячим молоком?
Виявляється, що укус бджоли так болить і пече тому, що у бджолиній отруті міститься речовина мелітин – пептид, який складається з 26-ти залишків амінокислот. Виглядає це приблизно ось так:

Ця штукенція вміє активувати молекулярний рецептор TRPV1 (інші назви капсаїциновий, чи ванілоїдний 1), цей рецептор вивчають в нашому Інституті фізіології , публікують про нього статті, та розповідають на лекціях. TRPV1 вбудований в нервові закінчення, що теж звуться рецепторами (тому це іноді викликає плутанину в студентів), які відчувають високу температуру та біль, а також пекучій смак перцю (речовина – капсаїцин) та хрону, або гірчиці (речовина – аллілізотіаціанат). Цей рецептор виглядає ось так:

Цей білок вміє запускати всередину нервової клітини різні катіони, типу кальцію чи натрію, що викликає деполяризацію нейрона – тобто зміну заряду клітини на більш позитивний – у відповідь на такі стимули як малі молекули, надлишок іонів водню, підвищену температуру чи осмотичний тиск:

Коли нейрон деполяризується, він поширює потенціал дії, тобто хвилю збудження вздовж своєї мембрани і передає таким чином інформацію у мозок, а мозок вже інтерпретує цей сигнал, як пекучий біль.
Так ось, цей самий мелітин з бджолиної отрути, активує рецептор TRPV1, використовуючи для цього досить стандартий сигнальний шлях. Спершу мелітин активує фосфоліпазу A2 – звичайний прозапальний фермент у цитозолі нейрону, який вирізає з мембранних фосфоліпідів арахідонову кислоту у другому положенні (тому і А два). Арахідонова кислота під впливом ферменту ліпоксигенази перетворюється у спеціальні сигнальні молекули – ейкозаноїди (спочатку в HETE – 5-гідропероксиейкозатетраєнову кислоту, а потім у лейкотрієни). Загалом, ця HETE напряму впливає на TRPV1, відкриває канал та запускає катіони всередину болечутливого нервового закінчення, таким чином у місці укусу нам сильно пече й болить. Ще там спрацьовує циклооксигеназа, що синтезує простагландини, але в цьому процесі то другорядна історія.

Це не єдиний механізм за яким реалізується больова дія меліттину. Він може утворювати дірки у різних клітинах, що викликає вихід інших прозапальних агентів – гістаміну, АТФ, брадикініну, які активують відпоівдні молекулярні рецептори, що передають сигнал всередину клітини через гетеротримерні G-білки. Різні альфа-субодиниці G-білків переключають сигнал на різні білки, що лежать нижче у сигнальних каскадах (тут у вікіпедії є ціла таблиця, яка субодиниця, що активує чи пригнічує).
Одним із таких білків, що лежить нижче в сигнальному каскаді є фермент фосфоліпаза С, яка вирізає з мембранних фосфоліпідів дві сигнальні молекули, одна з яких діацилгліцерол.

Діацилгліцерол активує не тільки протеїнкіназу С, як на малюнку вище, він вміє активувати ще й рецептор TRPC на тих ноцицепторах (болечутливих нервових закінченнях), які не мають на своїй проверхні рецепторів TRPV1 , щоб вже раз боліло, то боліло!
Про це все досить зрозуміло і докладно розповідається ось в цій статті: Melittin, the Major Pain-Producing Substance of Bee Venom
Змушує замислитися той факт, що мелітин експресується у бджіл не тільки в отруйних залозах, але й у місцях ушкодження їх тіла. Вкупі з тим, що він може робити дірки у клітинах, як згадувалося вище, та рятувати людей від смерті, про що буде історія нижче, це може говорити про його бактерицидні властивості.

Історія про чудесне спасіння

Викладена у цій статті: ‘How a bee sting saved my life’ (ресурс надійний – www.bbc.com, не рашатудей).

Якщо коротко, Еллі Лобел, американка, зазнала нападу кліща, але не звернула на це належної уваги, подумавши, що її вкусив павук. Тим часом кліщ інфекував її бореліями (Borrelia burgdorferi ) – смертельно небезпечними бактеріями, які викликають хворобу Лайма. Ця хвороба може перебігати роками, імітувати інші різні хвороби від склерозу до вовчака настільки успішно, що навіть розвинена американська медицина виявилася безсилою у діагностиці і лікуванні – Еллі перетворилася на депресивного інваліда, готового почити в бозі у безтурботній Каліфорніі. Але не так сталося, як бажалося, і під час передсмертної прогулянки Еллі десь знайшла на свою голову та інші частини тіла розлючений бджолинй рій. Атака ця призвела до глибокої кризи, але жінка повністю одужала!
Своєю історією Еллі надихнула вчених з університету Нью-Гевена, США на детальне вивчення антибактеріальних властивостей мелітина, що призвело у 2017 році до виходу наукової статті: Antimicrobial Activity of Bee Venom and Melittin against Borrelia burgdorferi, в якій показано – мелітин працює!

Мелітин – це добре, але до чого тут нирки і молоко?

До фосфоліпази А2, яка саме активується меліттином, на подоцитах клубочка нирки розташований білковий рецептор PLA2R1. Не питайте для чого! І цей рецептор, як з’ясувалося, є ключовою молекулою в патогенезі первинного мембранозного гломерулонефриту, захворювання, яке раніше вважалося незрозумілим (ідіопатичним). Мембранозний гломерулонефрит характеризується потовщенням базальної мембрани клубочків за рахунок зернистого накопичення імунних комплексів у вигляді горбів під подоцитами, з ушкодженням їх відростків і навіть відшаруванням цілих подоцитів.

Так ось, вченим вдалося з’ясувати, що з ідіопатичних міркувань 🙂 у 70-80% хворих на мембранозний гломерулонефрит виробяються антитіла саме до білку PLA2R1. Вони проникають під базальну мембрану, атакують цей рецептор на подоцитах, формують імунні комплекси, запускають реакції активації комплементу з усіма наслідками. Розвивається клінічна картина нефритичного синдрому, а також – за даними деяких авторів – мембранозний гломерулонефрит є одною з найпоширеніших причин нефротичного синдрому у дорослих, що в кінцевому кінці призводить до хронічної ниркової недостатності і потреби в діалізі або трансплантації нирки. Висока кількість антитіл до PLA2R1 позитивно корелює з ризиком розвитку нефротичного синдрому і кінцевої стадії хронічної ниркової недостатності, та негативно корелює з ймовірністю спонтанного одужання або ремісії, що при даній патології нерідко трапляється (1/3 випадків).

А що ж з молоком?

Виявляється, що подібні поклади імунних комплексів можуть відбуватися, коли організм виробляє антитіла до катіонного сироваткового бичачого альбуміну, який міститься у звичайному коров’ячому молоці, яке ми вживаємо в їжу. Цей екзогенний альбумін (хоча в це й важко повірити!) може долати інтестінальний бар’ер у неушкодженому, неперетравленому вигляді, потрапляти у кров, переноситися в нирки, проходити, як позитивно заряджений протеїн, крізь нирковий фільтр аж до самих подоцитів, і викликати тут схожі імунні реакції з утворенням імунних комплексів, що так само горбами накопичуются на базальній мембрані зі сторони подоцитів. Дивіться статтю: Early-Childhood Membranous Nephropathy Due to Cationic Bovine Serum Albumin
Debiec H., Lefeu F., Kemper M.J., et al.|N Engl J Med 2011; 364:2101-2110

Так що молоко може бути шкідливим.