Молекулярні причини менструації

Незважаючи на той факт, що менструація трапляється у половини людей на Землі, цей феномен довгий час був темою табу, при цьому така табуйованість вплинула й на дослідження фізіології менструації. Скажімо, у гарному підручнику “Фізіологія людини та тварини”, що випустила кафедра фізіології людини та тварини біологічного факультету КНУ у 2001 році, тема менструації (як і взагалі фізіологія статевої системи) не описується. Це призводить не лише до незнання жінками їхнього власного тіла та особливостей фізіології, але й до відсутності достатнього дослідження таких феноменів як дисменорея — біль під час менструації. Лише в останні декілька десятиріч ця тенденція змінюється. Сьогодні в цьому короткому огляді ми опишемо провідну гіпотезу походження менструації, і розглянемо основи її фізіології.

Менструація

Отже, для початку: що таке менструація? Для того, аби відповісти на це питання, треба першочергово згадати трохи анатомії (Рис. 1). У плацентарних ссавців (до яких належить і людина) матка, де за умов вдалої вагітності знаходиться та розвивається зародок у ембріональний період до народження, має два шари:

• міометрій, м’язовий шар,
• та ендометрій — епітеліальна вистілка матки.

Саме ендометрій формує плаценту, яка з’єднує материнський організм з ембріоном і живить його. Решта ссавців — сумчасті та однопрохідні — плаценту не формують (наприклад, кенгуру вирощує своїх дитинчат у сумці).

Тепер можна розглянути питання менструації. Цей термін описує процес відлущування ендометрію у відповідь на циклічну зміну гормонального фону самиці. Менструацію, крім жінок, мають самиці всіх вузьконосих мавп (куди крім гомінід входить родина мавпових, наприклад макаки, павіани та мандрили), а також кажани-крилани та землерийки-тенреки. У решти видів плацентарних тварин ендометрій не відшаровується, а натомість розщеплюється і “всмоктується”. [1]

Цикли гормонів доволі давно відомі. Від них залежить перехід та перебіг фолікулярної, овуляторної та лютеїнової фаз менструального циклу.

Менструація розпочинається у відповідь на різке зниження рівня прогестерону. Але відшаровування ендометрію виникає лише за умов ненастання вдалої вагітності. Тому треба згадати про статеві клітини та запліднення (Рис. 2).

Оогенез: формування яйцеклітини

Статеві клітини, або гамети — яйцеклітина та сперматозоїд — мають половинний генетичний набір хромосом та спеціалізовані на запліднення й формування зиготи. Кожна з гамет, як яйцеклітина, так і сперматозоїд, проходить спеціалізований процес дозрівання.

Яйцеклітина, або ооцит, закладається ще до народження, під час ембріонального періоду. Далі під час статевого дозрівання жінки яйцеклітина “прокидається”, проходить частину свого дозрівання та овулює. Завершальний етап дозрівання та формування зрілої яйцеклітини відбувається лише за умови запліднення. Цей процес утворення яйцеклітини називається оогенезом (від. лат. “ova” — яйце).

Що найважливіше в оогенезі? У першу чергу, це, звісно, правильний розподіл хромосом та формування половинного їх набору (Рис. 3). При з’єднанні жіночої та чоловічої гамет формується зигота. Кожна гамета несе половинний набір хромосом. Нагадаємо, у людини всього 46 хромосом, при цьому вони парні — 23 пари хромосом, 22 з яких нестатеві (автосоми), 23 пара — статева. Залежно від того, чи статева пара XX або XY буде формуватися генетична стать зародка — жіноча та чоловіча, відповідно. Неправильна кількість хромосом — анеуплоїдія — є причиною таких станів як синдром Дауна (замість двох — три 21 хромосоми), синдром Патау (три 13 хромосоми) тощо. Більшість анеуплоїдних ембріонів не формують вдалу вагітність, натомість відбувається спонтанний викидень. Тобто, мати правильну кількість хромосом дуже важливо для життєздатності ембріона. При нормальному заплідненні формується нормальний набір хромосом або 23+23=46. Половинний набір хромосом при дозріванні гамет досягається за допомогою мейотичного поділу.

Поділ клітин: мейоз та мітоз

Загалом поділ клітин — це основа життя на планеті. Всі живі організми діляться, таким чином підтримують своє існування (так, віруси не мають механізму автономного поділу, а є паразитами інших організмів, тому виникає питання чи є вони живими) — від бактерій, одноклітинних ядерних до багатоклітинних організмів. Проте більшість з цих поділів є мітотичними. Тобто зі збереженням сталого набору хромосом. І лише мейотичний поділ дозволяє статевим клітинам поєднуватися і таким чином формувати новий організм з половин генетичного матеріалу батьків, тому саме мейоз є основою статевого розмноження різних видів (Рис. 4).

Мейотичний поділ з’являється дуже давно в еволюційному дереві життя, починаючи від одноклітинних ядерних організмів, таких як дріжджі. Еволюційне питання появи статевого розмноження доволі цікаве і не до кінця з’ясоване, так ті ж дріжджі в основному діляться нестатево брунькуванням, але можуть формувати спори і розмножуватися статево. [2] Але статевий спосіб розмноження — єдиний для нас, ссавців.

Під час оогенезу у ссавців клітина-попередниця яйцеклітини подвоює свій генетичний набір а потім розпочинається перший мейотичний поділ. У нормі тоді ця клітина має 46*2 хромосом, тобто 92. Це відбувається ще до народження, і в такому стані клітина залишається впродовж років до десятиріч. Потім у відповідь на лютеїнізуючий гормон перший мейотичний поділ закінчується, і починається — проте не закінчується! — другий мейотичний поділ і клітина овулює. Ця клітина містить уже 46 хромосом. Завершення мейотичного поділу відбувається лише при заплідненні. Тоді яйцеклітина містить в собі 23 материнські хромосоми, але вже також і 23 батьківські хромосоми із сперматозоїда. Згодом вони з’єднуються і формується зигота.

Зигота починає вже мітотичний, звичайний поділ з підтримкою сталого набору хромосом, і нарощує в собі кількість клітин, формуючи бластулу. У людини приблизно на 9-й день після запліднення бластула приєднується до ендометрію матки та формується плацента. Тоді ембріон отримує потрібні поживні речовини для подальшого росту і настання вдалої вагітності.

Проте з кінця XX століття відомо, що більшість запліднених яйцеклітин у людини не формують життєздатного зародка. Тут треба зазначити, що вивчати запліднення ссавців доволі важко. Яйцеклітини ссавців потребують постійних температурних умов та специфічного середовища для життя. А запліднення відбувається всередині організму, на відміну від деяких інших видів голкошкірих, амфібій чи риб. Проте процедура штучного запліднення вже існує більше 50 років і це дозволило науковцям вивчати цей процес краще. Таким чином відсоток запліднених яйцеклітин, що спонтанно абортуються, коливається від 50 до 75% залежно від дослідження. Але загалом можна казати, що більшість запліднених яйцеклітин не дають життєздатного зародка. При цьому мова йде про здорових людей, у яких можуть формуватися вдалі вагітності. Тобто цей процес фізіологічний і нормальний, як для біологічного виду людини. [3]

Цікаво, що інші ссавці — миші — які є найкраще вивченим модельним організмом, не мають такого великого показника втрати запліднених яйцеклітин шляхом спонтанного викидня. У них цей відсоток значно нижчий. Це можна пояснити молекулярними особливостями проходження мейозу яйцеклітин у людини в порівнянні з мишами.

Веретено поділу забезпечує розподіл хромосом при діленні клітини

Справа в тому, що як під час мітотичного поділу, так і під час мейозу існує специфічний апарат у клітині, який забезпечує рівне розподілення хромосом між новоутвореними дочірніми клітинами. Цей апарат має назву веретена поділу (Рис. 5). Воно складається з мікротрубочок, що ростуть з двох полюсів клітини, приєднуються до кожної з хромосомних пар, а під час поділу розтягують до полюсу половину кожної пари. На полюсах існує специфічна структура, центріоль, що разом з декількома допоміжними білками формує центросому, і з якої ростуть мікротрубочки веретена поділу. У такому вигляді веретено поділу існує в ссавців у мітозі та у мейозі сперматозоїдів. Але яйцеклітини втрачають одну з центріолей, і в них формування веретена поділу для мейозу повинно відбуватися без цієї органели. (Докладніше почитати про деградацію центріолі під час оогенезу можна тут).

При цьому втрата центріолі може нести еволюційне значення. Так існує гіпотеза, що через втрачену центріоль у ссавців ніколи не відбувається самозапліднення яйцеклітини (партеногенез). Натомість яйцеклітина отримує центріоль при заплідненні від сперматозоїда, в якому ця органела знаходиться в основі хвоста. [4]

За відсутності центріолі при мейозі яйцеклітина все одно формує веретено поділу. І цікавим є те, що шляхів формування та направлення мікротрубочок веретена поділу в мишей декілька: ацентріолярний опосередкований основними центрами організації мікротрубочок (MTOC), та опосередкований ГТФ-азою RAN, але людина втрачає перший шлях (Рис. 6). [5]

Таким чином, веретено поділу — структура, яка забезпечує рівномірне розподілення хромосом між дочірніми клітинами під час поділу — у яйцеклітині людини, на відміну від яйцеклітин миші, не має додаткового біохімічного шляху формування мікротрубочок. Це може пояснити більшу кількість анеуплоїдій, тобто тих клітин, де кількість хромосом не є нормальною, саме в людини.

Тут ми можемо повернутися до питання менструації. Цей процес також нехарактерний для більшості ссавців, на відміну від людини. Чи може він бути пояснений більшою кількістю анеуплоїдних зигот?

Зародок формує плаценту, приєднуючись до ендометрію матки. За таких умов тканини плаценти синтезують гормон хоріонічний гонадотропін, що впливає на жовте тіло, і спонукає продовження синтезу прогестерону. Настає вагітність.

При відсутності запліднення яйцеклітина проходить крізь матку, не формуючи плаценту. Тоді немає синтезу хоріонічного гонадотропіну і рівень прогестерону падає. Відбувається відшаровування ендометрію. [1]

Якщо зигота анеуплоїдна, у багатьох випадках плацента або взагалі не формується, або формується не оптимальним чином. За таких умов також вплив на жовте тіло або відсутній, або недостатній. І рівень прогестерону падає, відбувається відшаровування ендометрію. Включно з анеуплоїдною зиготою.

Тому з еволюційної точки зору наявність менструації у людини можна пояснити як механізм контролю зародків проти анеуплоїдій. А коріння більшої кількості анеуплоїдій можна шукати у відсутності додаткового шляху формування мікротрубочок веретена поділу під час мейозу яйцеклітини.

Дослідження менструації: питання в рівній мірі політики та фізіології

Цікавим є те, що протягом останніх десятиріч погляд лікарів та науковців на менструацію змінився. З табуйованої теми ця тема стала вивчатися набагато краще. Допомагають цьому процесу також і використання планувальників менструального циклу у смартфонах, таких як Clue. [6] Ця програма розроблена у співробітництві із Інститутом Кінсі, і дані менструального циклу можуть бути використані для дослідження цього питання. Так, встановлено що співіснування жінок разом не призводить до синхронізації менструальних циклів, як вважалося раніше. [6]

Також змінюється погляд лікарів на біль під час менструації — дисменорею. Оскільки значний відсоток жінок має дисменорею, довгий час лікарі не звертали уваги на це питання. Воно було непереборною даністю з якою змиряються як лікарі, так і жінки, в яких болить низ живота. Проте зараз є все більше свідчень того, що цей біль необов’язково терпіти. Звичайно, довге ігнорування цього питання призвело до того, що причини дисменореї не до кінця з’ясовані навіть за сьогодення. Відомо, що не всі жінки мають біль. Також відомо, що дисменорея залежить від рівня прогестерону. Основна гіпотеза вказує на те, що чим більший рівень прогестерону у жінки, тим більші будуть скорочення міометрію під час менструації, і таким чином у тканинах утворюється гіпоксія — знижена кількість кисню. Але це лише найрозповсюдженіша гіпотеза, і дисменорею треба вивчати далі. Також дисменорея буває вторинною, тобто такою, що походить від розвитку іншої патології. Тому наразі дослідники все більше радять жінкам звертатися до лікаря і не терпіти біль під час менструації. Принаймні задля того, аби впевнитися, що цей біль не викликаний патологічним процесом. Але дисменорея погіршує життя великій кількості жінок, тому сучасний світ намагається знайти вирішення цієї проблеми. [7]

Також відшаровування ендометрію та втрата крові зараз є популярною моделлю дослідження формування рани без формування шраму. Це доволі унікальний випадок і дослідники його активно вивчають — чому не заростає ендометрій сполучною тканиною. Адже за інших ран, наприклад на шкірі від поранення, формується шрам зі сполучної тканини.

Отже, менструацію у людини можна пояснити з точки зору молекулярної генетики, як механізм контролю зигот проти анеуплоїдій. Також менструація останнім часом стала предметом досліджень як з огляду покращення життя жінок, що страждають на дисменорею, так і як модель загоювання ран без формування шрамів. А це значить, що нас очікують подальші відкриття в цій галузі фізіології, що неодмінно призведуть до поліпшення якості життя жінок.

Список літератури

1. Brenner RM, Slayden OD. Molecular and functional aspects of menstruation in the macaque. Rev Endocr Metab Disord. 2012; doi:10.1007/s11154-012-9225-5
2. Wallen RM, Perlin MH. An Overview of the Function and Maintenance of Sexual Reproduction in Dikaryotic Fungi. Front Microbiol. 2018; doi:10.3389/fmicb.2018.00503
3. Benagiano G, Farris M, Grudzinskas G. Fate of fertilized human oocytes. Reprod Biomed Online. 2010; doi:10.1016/j.rbmo.2010.08.011
4. Inoue D, Wittbrodt J, Gruss OJ. Loss and Rebirth of the Animal Microtubule Organizing Center: How Maternal Expression of Centrosomal Proteins Cooperates with the Sperm Centriole in Zygotic Centrosome Reformation. BioEssays. 2018; doi:10.1002/bies.201700135
5. Namgoong S, Kim NH, Christenson LK. Meiotic spindle formation in mammalian oocytes: Implications for human infertility. Biol Reprod. 2018; doi:10.1093/biolre/iox145
6. Ramaswamy C. Do women’s periods synchronise when they spend time together? The Guardian. 2017.
7. Iacovides S, Avidon I, Baker FC. What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review. Hum Reprod Update. 2015; doi:10.1093/humupd/dmv039

Зображення запису: Менструальна чашечка. Всім жінкам, які мають менструацію і не знають про менструальну чашечку, авторка цього запису дуже рекомендує про них почитати і можливо вирішити для себе використовувати. Автор зображення PatriciaMoraleda [Суспільне надбання]

Першу версію статті було опубліковано під назвою “Молекулярні причини менструації” у журналі “З турботою про Жінку” № 9(93), 2018