Гетеротопия, гетерохрония, гетерометрия… Circulus vitiosus…

В патофизиологии как философии медицинской науки существует множество замечательнейших концепций, которые, подумав, можно применить практически к любому патологическому процессу, любой болезни. Так, например, есть понятие триады Вирхова, включающей гетеротопию, гетерохронию и гетерометрию. Дословно: в другом месте, в другое время, в другом размере, чем это нужно организму.
В качестве объяснения следующий пример. Деление клетки, согласитесь, это прекрасно и жизненно необходимо: благодаря этому процессу мы зарождаемся, развиваемся, затем растем, происходит регенерация. Однако если клетка начинает делиться там, где ей «вздумается», тогда, когда ей «вздумается», и столько, сколько ей «вздумается»,­– это опухоль. И тогда и следа от мысли о замечательности и необходимости клеточного деления не остается. Это доходит до того, что у большинства людей клеточное деление ассоциируется преимущественно со злом, а о том, что без него ничего не было бы, будто и вовсе забывают.

В качестве объяснения следующий пример. Деление клетки, согласитесь, это прекрасно и жизненно необходимо: благодаря этому процессу мы зарождаемся, развиваемся, затем растем, происходит регенерация. Однако если клетка начинает делиться там, где ей «вздумается», тогда, когда ей «вздумается», и столько, сколько ей «вздумается»,­– это опухоль. И тогда и следа от мысли о замечательности и необходимости клеточного деления не остается. Это доходит до того, что у большинства людей клеточное деление ассоциируется преимущественно со злом, а о том, что без него ничего не было бы, будто и вовсе забывают.

А вот еще пример, более близкий к теме настоящего обсуждения. Наша поджелудочная железа вырабатывает целый спектр различных ферментов, которые позволяют нам переваривать и усваивать массу питательных веществ. Однако для осуществления своей функции эти ферменты должны активироваться только в просвете двенадцатиперстной кишки, а в поджелудочной железе, ее протоках они должны оставаться неактивными, иначе… острый панкреатит вследствие расщепления структур железы ее собственным секретом.

Оказывается, эта концепция «триады» работает и для отдельных белков. Опять же достаточно яркий пример. Есть в наших тканях не только клетки, но и внеклеточный матрикс, состоящий преимущественно из фибриллярных (образующих нити) белков, как то коллаген, эластин, прочее. Он ассоциируется с (и долго считался) пассивной, инертной субстанцией, выполняющей функции исключительно соединительную и поддерживающую. Но…

… не тут-то было! Внеклеточный матрикс – это не просто ложе для клеток, а активная система, которая постоянно обновляется, видоизменяется и влияет на функцию окружаемых ею клеток. Но сигнальную функцию соединительной ткани (а вернее ее «обломков») мы оставим для следующей беседы, или как говорили преподаватели университета к раздражению студентов – на самостоятельное изучение. Сложность этой системы подтверждается тем, что коллаген, он не один – на сегодня обнаружено 28 (!) типов коллагенов и приблизительно столько же ферментов, расщепляющих коллаген, – матриксных металлопротеиназ (однако это не значит 1 коллаген – 1 фермент), а более того – 4 типа тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (TIMP).

Но даже это не сенсация. А сенсация вот: ферменты регуляции ВНЕклеточного матрикса могут работать ВНУТРИклеточно! С тем, что один белок может выполнять в клетке не одну функцию, а множество, более того, на первый взгляд – мало связанных, для нас становится привычным. Но коллагеназа, которая, по сложившемуся стереотипу, должна активироваться во внеклеточном пространстве под воздействием протеаз и там же проявлять свою активность по отношению к коллагену, при окислительном стрессе начинает активироваться ВНУТРИ клетки, синтезирующей ее (кардиомиоцит, нейрон…), по совершенно другим механизмам активации, совершенно забывает про свой «природный» субстрат и начинает творить такооое…

Итак, показано, что одна из коллагеназ, а именно MMP2, под воздействием пероксинитрита (ONOO− как продукт NO и H2O2) активируется внутри кардиомиоцита и начинает расщеплять абсолютно необходимые для его главной функции белки – α-актинин, десмин, тропонин I, другие [Schulz R. Annu Rev Pharmacol Toxicol.2007].

Внутри ЯДРА (!) нейрона MMP2 при моделировании ишемии (их лишали кислорода и глюкозы) расщепляет ферменты репарации повреждений ДНК, в том числе, окислительных [J. W. Hilletal. I,Neuroscience, 2012; Yi Yang et al., J. Neurochem., 2010].

А при изучении диабетической ретинопатии, возникающей вследствие окислительного стресса в клетках капилляров сетчатки, обнаружено повышение активности MMP2 в МИТОХОНДРИЯХ (!), что приводит к разрушению белков, обуславливающие нормальное состояние митохондрий, включая HSP60 и коннексин 43, и гибели клеток [Mohammad G, Kowluru RA, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:3832–41].

И тут мы сталкиваемся с другим принципом – принципом порочного круга (лат. circulus vitiosus). В общем понимании, это логическая ошибка или уловка, при которой утверждение выводится из самого себя, обычно через несколько промежуточных утверждений. В понимании патофизиолога, это ряд причинно-следственных связей, приводящих к усугублению причины и следовательно – зацикливанию патологического процесса. Так, например, повреждение ткани приводит к воспалению, а воспаление к дополнительному повреждению, а это дополнительное повреждение к еще более выраженному воспалению и т.д. Так, для развития окислительного стресса нужно большое количество свободных радикалов. Они преимущественно продуцируются в токсических количествах поврежденными митохондриями. Получается, что свободные радикалы, мало того, что сами по себе повреждают структуры клетки, в том числе, митохондрии и стимулируют образование еще большего количества свободных радикалов, активируют MMP2. MMP2 также повреждает митохондриальные белки, а значит и митохондрии, которые опять же продуцируют еще большее количество свободных радикалов, а значит еще больше активируют MMP2. Следующий круг замыкается на окислительном повреждении ДНК, которое усугубляется снижением активности ферментов репарации ДНК вследствие внутриклеточной деятельности MMP2. Однако ДНК есть не только в ядре, но и митохондриях, в самом источнике свободных радикалов, таким образом, происходит дополнительное повреждение митохондрий (ДНК им тоже нужна).

Но эти закономерности характерны не только для отдельных процессов, клеток, белков, но и для целых людей. Вот человек, когда не на своем месте (гетеротопия), он страдает, когда человек страдает, он начинает делать глупости, например, много или мало спать, теряя ощущение времени (гетерохрония), много или мало есть, приобретая излишнюю массу тела или доводя себя до истощения (гетерометрия). Естественно, это заставляет человека этого страдать еще больше, что сдвигает его еще больше от его места, времени и размера… Circulus vitiosus, однако.

Schulz R. Intracellular targets of matrix metalloproteinase-2 in cardiac disease: rationale and therapeutic approaches. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007;47:211-42

Intranuclear matrix metalloproteinases promote DNA damage and apoptosis induced by oxygen–glucose deprivation in neurons, Neuroscience, 220 (2012) 277–290

Yi Yang et al. Increased intracellular matrix metalloproteinase activity in neurons interferes with oxidative DNA repair in focal cerebral ischemia. J. Neurochem. (2010) 112, 134–149

Mohammad G, Kowluru RA. Novel Role of Mitochondrial Matrix Metalloproteinase-2 in the Development of Diabetic Retinopathy Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:3832–41