Зброя проти зрадливої плоті

Ми на порталі “Моя наука” звикли читати статті наших авторів на різні теми. Проте цей текст потрапив до редакції незвичайним чином. Добре відомі читачам доктор медичних наук Віктор Досенко та кандидат медичних наук Василь Нагібін надали декілька коментарів для радіо, телебачення та онлайн ЗМІ щодо минулорічної Нобелівської премії з фізіології та медицини, а журналіст іншого видання зібрав їх для найповнішого висвітлення теми. На жаль, редакція того видання відхилила матеріал, тому тепер він вийде на нашому порталі.

Як виникають ракові пухлини і що в організмі може ефективно їх ліквідувати? Як еволюціонували методи терапії онкозахворювань і чого науці вдалося досягти за цим напрямом?  На ці питання науковці відповідали журналістам.*

Віктор Досенко пояснює:

«Рак – це пухлина саме епітелію, тож не зовсім коректно називати раком всі злоякісні новоутворення. Наприклад, «рак крові» – це не точний термін, а якась абракадабра. Це – просто пухлина іншого походження, пухлина з кісткового мозку. Будь-яке новоутворення, будь-який пухлинний процес має дві основні характеристики – безконтрольність і безмежність клітинного поділу. В нормі клітина контролює свій поділ і розмножується лише до певні межі. Коли ж цього ліміту досягнуто – вона має загинути. Ракові клітини, висловлюючись образно, прагнуть безсмертя. Вони можуть жити століттями. З початку культивування ракових клітин, які зберігаються в лабораторіях по всьому світу, вже давно померли пацієнти (люди чи тварини), з яких ці клітини було виділено. Клітини ж досі живуть, розмножуються. І не спостерігається жодних однак їхнього старіння та близької загибелі. Спробуйте їх іще вбити! Проте мистецтво лікування онкозахворювань полягає не тільки в тому, щоб убити пухлинні клітини, а й у тому, щоб мінімізувати вплив такого «вбивства» на живий організм, у якому вони розвинулися, щоб не вбити здорові клітини.

Найкраще завдання знищення таких аномальних клітин в організмі виконують імунні клітини. Адже в організмі здорової людини близько тисячі клітин щодня трансформуються у пухлинні, проте до виникнення захворювання це призводить далеко не завжди. Якщо ж таки призводить, то це означає, що імунна система не спрацьовує як слід або пухлина подає їй такі сигнали, які не дозволяють імунним клітинам виконувати їхню функцію. Я теоретично розвиваю концепцію онкогенезу, за якою пухлина до певної міри уподібнюється ембріонові. В принципі, будь-яка клітина могла б стати ембріоном, у неї є для цього все необхідне. Адже ембріональні клітини ділилися скільки завгодно й уникали апоптозу (тобто природної клітинної загибелі), тимчасово «вимикаючи» імунний контроль за своїм поділом. Саме це і складає головну проблему терапії онкозахворювань: намагаючись знищити пухлинні клітини, ми прагнемо, говорячи філософською мовою, вбити саме життя в його метафізичному сенсі, в його схильності поширюватися, збільшуючи кількість живої матерії на цій планеті. Між іншим, цю концепцію підтверджують і наукові результати Джеймса Елісона (Університет штату Техас, США) та Тасуку Хондзьо (Університет Кіото, Японія), яким було присуджено Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини 2018 року».

За словами Віктора Досенка, ризик захворіти на онкопатології зростає з віком, коли клітини організму наближаються до ліміту поділів і в певний момент відхиляються від запрограмованої природної загибелі та зазнають трансформації.

«Пухлинні клітини не є чимось привнесеним іззовні, неправильно їх так сприймати. Це – наші клітини, з нашим геномом, просто в якийсь момент вони «вирішують» не вмирати і продовжують жити та ділитися за рахунок ресурсів цілого, тобто організму. Кількість онкологічних захворювань із кожним роком дедалі збільшується. Це – хвороби цивілізації. На перший погляд, дивно, що вони найбільш поширені саме в тих країнах, де пропагується здоровий спосіб життя (зокрема відмова від тютюнопаління) та розгорнуто боротьбу за чисте довкілля. Такі заходи, звичайно, певною мірою сповільнюють темпи зростання захворюваності на онкопатології, проте зупинити цю динаміку навряд чи вдасться. Це пов’язано, напевно, передусім із тим, що зараз люди живуть довше, ніж раніше, і доживають до тих захворювань, які не були характерними для попередніх історичних епох. Слід звернути увагу також на те, що найрозповсюдженішими на сьогодні є пухлини, ріст яких залежить безпосередньо від рівня гормонів в організмі. Для жінок – це рак молочної залози (спричинений зростанням рівням естрогенів), для чоловіків – рак передміхурової залози (тестостерон-залежне онкозахворювання)».

Розповів Віктор Досенко і про те, як історично розвивалися методи лікування раку:

«Все розпочалося з оперативних втручань, але медицина досить швидко збагнула, що за допомогою самого лише хірургічного ножа пухлини не позбутися, адже ракові клітини все одно залишаються в організмі. Тому зараз хірургічне лікування комбінують з іншими видами онкотерапії.

Наступним етапом стала променева терапія, простіше кажучи – медичне застосування явища радіоактивності. Розроблюючи цей метод, учені та лікарі виходили з того, що найбільше від опромінення страждають клітини, які діляться найактивніше, а це найчастіше – саме пухлинні клітини. Звичайно, радіація впливатиме на них у першу чергу, проте впливатиме й на інші, здорові, клітини організму. І хоча зони опромінення намагаються всіляко обмежити, без побічних ефектів таке лікування однаково не обходиться. Вже давно вдалося б вирішити проблему раку, якби внаслідок променевої терапії не виникала так звана цитостатична хвороба – критичне зменшення кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів у периферичній крові. Іншими словами, в результаті застосування променевої терапії людина гине не від онкопатології, а від нестачі кисню, послаблення природного захисту від найпростіших інфекцій і незсідання крові.

Новий щабель розвитку методів онкотерапії – хіміотерапія – виходить із тієї ж, що й променева терапія, необхідності знищити, в першу чергу, клітини, котрі діляться найбільш активно. Тільки реалізується ця мета за допомогою не радіоактивного випромінювання, а цитостатичних засобів хімічного походження – фармацевтичних препаратів, які активізують у цільових клітинах механізм самознищення.

Зазначені методи використовуються зараз повсюдно, бо вони є доказовими і мають наукове підґрунтя. Проте медицина рухається далі, до того ж – у бік утілення Гіпократової настанови лікувати не хворобу, а пацієнта. Вона стає дедалі диференційованішою, персоніфікованішою. У цьому вбачають великі перспективи всі сучасні дослідники. В науці й медицині, напевно, вже не залишилося людей, які не поділяють цього погляду і не вважають, що до лікування кожного пацієнта потрібно шукати індивідуальний підхід.

До речі, чудовий приклад індивідуалізації онкотерапії – гормонотерапія. При поєднанні з іншими методами – променевою терапією та хірургічним втручанням – вона забезпечує просто блискучий ефект. Перш ніж розпочати лікування, скажімо, раку молочної залози у жінок, потрібно отримати дрібний зразок пухлини, тобто зробити біопсію. Це практично безболісна процедура. Потому в лабораторії визначають, чи залежить ріст цієї пухлини від рівня естрогенів, чи є вона естроген-позитивною. І лише в разі отримання ствердної відповіді застосовують гормонотерапію, зменшуючи кількість естрогенів у жіночому організмі. Гормонотерапія може розтягтися на довгі місяці чи роки – на термін, потрібний для стабілізації гормональних процесів».

Віктор Досенко також розповів про окремий випадок хіміотерапії – таргетну хіміотерапію, суть якої полягає в адресному транспортуванні ліків до пухлини.

«Це дуже привабливий метод, – зазначає науковець. – Зараз він застосовується переважно у вигляді внутрішньоартеріальної терапії: цитостатичний засіб, призначений для знищення ракових клітин, вводиться в судину, котра живить пухлину. Звісно, цей препарат токсичний для всіх клітин людського організму, проте найбільший вплив справляє саме на злоякісне новоутворення. Наразі його використання є обмеженим, тривають дослідження, які мають довести, що такий метод ефективніший – результативніший і безпечніший – від загальноприйнятих.

В онкологічні дослідження вкладаються величезні кошти по всьому світу, їхнє фінансування обраховується сотнями мільярдів доларів США, тож прогрес, безперечно, буде, методи терапії вдосконалюватимуться. Проте слід розуміти, що навіть якщо препарат доправлено до обраної локації, пухлина не припиняє обміну речовин з усім організмом, а отже, токсичний ефект неминучий. Взагалі будь-який ефективний метод терапії дає побічний ефект. Тут відбувається те саме, що й, наприклад, зі зброєю: нею може скористатися злочинець, нею також можна скоїти випадкове вбивство. Звичайно, побічний ефект має й імунотерапія – новий ступінь розвитку медицини».

Нагадаємо, що Нобелівську премію в галузі фізіології та медицини 2018 року було присуджено з формулюванням «за відкриття терапії онкозахворювань шляхом гальмування негативного імунного регулювання». Віктор Досенко стверджує:

«Відзначення саме цих результатів було очікуваним, усе до цього йшло. Основним критерієм визначення лауреатів послугувала навіть не революційність – проривна технологія чи велике відкриття в медицині й біології, – а практичне впровадження, завдяки якому вдалося досягти значного відсотку ремісії та істотного подовження життя. Без відкриття Джеймса Елісона й Тасуку Хондзю це було б неможливим. Новий метод полягає в лікуванні онкозахворювання за допомогою моноклональних антитіл, кожен вид яких здатен розпізнавати лише один конкретний вид білка. Вони отримали саме таку назву, оскільки походять із одного клону лімфоцитів. У межах зазначеного методу терапії моноклональні антитіла було застосовано вперше. Науковців і лікарів цим зараз важко здивувати. Проте раніше імунотерапія не мала такого доказового рівня й такої ефективності при лікуванні злоякісних пухлин, як нині».

«Якщо уважно прочитати формулювання Нобелівського комітету, то помітимо, що в ньому йдеться не так про імунотерапію, як про розроблення методів пригнічення негативної регуляції імунних клітин. По суті, премію присуджено за винайдення способу пригнічення пригнічення так званих Т-лімфоцитів (про них “Моя наука” вже писала чимало – Шановна редакція). Т-лімфоцити – клітини, які є організмі кожної людини, – дозрівають і «навчаються» в тимусі – органі, розташованому за грудною кліткою. Саме тому популяції клітин, які згодом із тимусу поширюються всім організмом, отримали назву тимусних лімфоцитів, Т-лімфоцитів. Їхнє призначення – боротьба проти внутрішніх аномалій (наприклад, пухлинних і вірус-інфікованих клітин). Якщо порівняти наш організм із державою, то Т-лімфоцити виконують у ньому функції  бійців спеціального призначення, внутрішніх військ, або ж кваліфікованих одиниць, котрі мають «мандат на вбивство» певних клітин, що зазнали змін, не передбачених програмою їхнього нормального розвитку, та не реагують на попереджувальні сигнали імунної системи. Перебуваючи в тимусі, лімфоцити проходять спеціалізацію, «вчаться» розпізнавати аномальні клітини за молекулярним кодом. Об’єкт, на поверхні якого Т-лімфоцит виявить запрограмовані у своєму «коді» ознаки, буде знищено. Т-лімфоцити постійно працюють, пильнуючи «безпеку» нашого організму. Завдяки чому, наприклад, можуть минати непоміченими вірусні інфекції, які регулярно атакують людський організм. А от із пухлинами Т-лімфоцитам не завжди легко впоратися. Смерть не входить у плани ракової клітини, мета якої – жити й розмножуватися. Так само не хоче помирати дитина, яка розвивається в материнському лоні. Пухлина використовує ті ж механізми, які уможливлюють вагітність. Адже під час вагітності в жіночому організмі з’являється, по суті, напівчужий об’єкт: половина його генетичної інформації – батьківська. Але якщо організм жінки може дозволити розвиток такого ембріону з 50% чужорідних білків, то пухлина на 100% складається з наших власних клітин. Т-лімфоцит принципово здатен ліквідувати будь-яку трансформовану клітину (що, власне, іще раз доводять результати досліджень, відзначені цьогорічною Нобелівською премією в галузі фізіології та медицини), і що більше вона змінилася, то вищими є шанси розпізнати та знищити її. Було виявлено так звані пухлинно-асоційовані Т-лімфоцити, тобто такі, що знайшли пухлину і почали її ліквідувати, проте в якийсь момент у цьому процесі стався збій. Джеймс Елісон і Тасуку Хондзьо показали, що на певному етапі пухлинній клітині вдається перевести Т-лімфоцит в ареактивний стан. У цьому їй допомагає залучення нормальних клітин – так званих універсальних мієлоїдних супресорів. За таких умов основним завданням терапії є розблокування, розгальмування Т-лімфоцита, тобто пригнічення чинників, які, в свою чергу, пригнічують його функцію. З іншого боку, слід зазначити, що існування таких супресорів слугує певним запобіжником проти «зловживання» Т-лімфоцитами їхньою «каральною» функцією. Якщо ж вони знищуватимуть усе без розбору, то зруйнують організм».

Василь Нагібін додає:

«Прийнято вважати, що імунна система – це сукупність дуже агресивних клітин, які тільки те й роблять, що вбивають, а її послаблення призведе до тих чи інших захворювань, інфекційних чи пухлинних. Однак імунна система, як і будь-яка система нашого організму, є дуже врівноваженою і вже містить у собі  гальмівні механізми, які обов’язково спрацьовують, наприклад, під час вагітності, захищаючи плід від імунної системи матері. І це цілком нормально. Особливість Нобелівської премії в галузі фізіології або медицини за 2018 рік у тому, що її присуджено за метод терапії, який застосовує ці гальмівні механізми при лікуванні пухлин, котрі, в свою чергу, користувалися такими запобіжниками для захисту від атак імунної системи. Зазначений метод не новий: перші експериментальні роботи за цим напрямом належать до кінця 1970-х – початку 1980-х років. Але до медичних протоколів для лікування окремих типів пухлин (зокрема меланоми) його було включено тільки нещодавно. Перебуваючи у науковому відрядженні в  Гейдельберзькому університеті (Німеччина), я працював саме з меланомами. Ефективність їх лікування за допомогою імунотерапії (ясна річ, не самостійно, а в поєднанні з іншими методами – хіміотерапією, опроміненням і хірургічним лікуванням) – це 3-5 додаткових років життя від моменту діагностування. Звичайно, якщо захворювання виявлено на пізніших стадіях – прогноз гірший. Проте раніше пацієнти не проживали й цього терміну. Тобто подовження життя на 3-5 років уже вважається неабияким успіхом. Гадаю, імунотерапія має дві головні перспективи розвитку. Перша – розроблення нових хімічних сполук, так званих малих молекул, вплив яких буде подібним до того, який здійснюють моноклональні антитіла [як зауважує Віктор Досенко, Україна є одним зі світових лідерів із виробництва зазначених малих молекул]. Основна складність тут полягатиме в тому, як ці молекули прицільно транспортувати до місця розташування пухлини. Друге – поширення методу імунотерапії на більшу кількість різновидів онкопатологій, тому що нині його ефективність доведено тільки для меланоми, раку легень і кишківника».

Доклінічні та клінічні випробування довели високу ефективність імунотерапії, яка використовує вищезгадані наукові результати. Але, за словами Віктора Досенка, цей метод не є панацеєю від раку:

«Призначення цього методу лікування теж буде індивідуальним. Біопсія повинна спочатку довести, що пухлина використовує певний різновид «гальмування» роботи Т-лімфоцита, бо для неї доступні різні варіанти протистояння знищенню. Цьогорічні нобеліати пояснили механізм функціонування лише двох (CTLА-4 та PD-1) із нині відомих одинадцяти. Якщо пухлина не використовує жодного з пояснених варіантів – препарат не дасть потрібного результату і колосальні витрати на лікування будуть марними. Взагалі будь-яка терапія моноклональними антитілами – це найдорожче, що є в сучасній медицині, бо білки не можуть бути дешевими. Тому навіть якщо, припустімо, ми налагодимо власне їх виробництво, дещо здешевивши таким чином кінцевий продукт, застосування цієї терапії на теренах України однаково буде досить обмеженим і недоступним для переважної більшості наших громадян. Єдина реальна можливість для пересічного українського пацієнта отримати це лікування – бути включеним до програми клінічного дослідження».

Василь Нагібін додає:

«Одна ін’єкція коштує 2-3 тисячі доларів США. Для закріплення лікувального ефекту таких ін’єкцій потрібно багато впродовж багатьох років. За кордоном їхню вартість можуть відшкодовувати страхові компанії, якщо ефективність методу терапії конкретного виду раку доведено клінічно й офіційно включено до протоколів лікування.

З іншого боку активні наукові пошуки за цим напрямом тривають далі. Існує ціла концепція імунних блокпостів. Блокпостом називають такий умовний пункт в імунній системі, на якому лімфоцит перевіряється на предмет своєї необхідності та рівня активності. Цих блокпостів, як уже було сказано, наразі налічується щонайменше 11, і, очевидно, ця кількість не є остаточною. У різних людей різні пухлини можуть використовувати різні блокпости для пригнічення функціонування Т-лімфоциту. Тож відкривається велика перспектива для подальшої роботи. Будь-яке наукове відкриття – це лише проміжний фініш, який дає старт новим поколінням досліджень. Наприклад, уже зараз вивчається роль уже згадуваних механізмів імунної системи для нормального ембріонального розвитку».

Професор Досенко підсумовує:

«Уже можна сказати, що ми, людство, вміємо лікувати рак. Починаючи з першого хіміопрепарату – метатрексату, що з’явився 1951 року, – ефективність протипухлинної терапії зросла в рази і продовжує давати неймовірні результати, адже до половини ХХ століття від онкозахворювань не було жодного порятунку. Гадаю, тут є чим пишатися. У науковій медицині завжди обережно говорять про вилікування від якоїсь хвороби. Гострі захворювання, дійсно, можна вилікувати раз і назавжди. Щодо хронічних (а пухлини саме до таких і належать) говорять про стійку ремісію і 5-, 7-, 10-річну виживаність, адже завжди зберігається загроза рецидиву. До пацієнта потрібно впродовж довгих років застосовувати терапію, і він постійно житиме зі своїм діагнозом. У випадку з онкопатологіями це – найкраще, на що ми можемо сподіватися. Моя стандартна відповідь на запитання про найефективнішу терапію раку одна: це – профілактика. Люди, які ведуть здоровий спосіб життя, суттєво зменшують імовірність появи у них таких патологій. Ми маємо розуміти, в яких аспектах порушуємо закони природи, спонукаючи наші клітини до автономізації та безконтрольності. І це далеко не завжди стається через те, що ми тепер надто довго живемо, бо рак молодшає і дедалі частіше виникає у людей віком до 40 і навіть до 30 років. Попри те, що онкозахворювання все ж  переважно залежать від віку, сучасний цивілізований спосіб життя, вочевидь, теж як такий є онкогенним».

На перспективу, як зазначає Віктор Досенко, слід звернути увагу навіть не так на імуно- чи гормонотерапію, а на таргетну генотерапію, яка, серед іншого, обіцяє бути значно дешевшою, ніж, скажімо, терапія за допомогою моноклональних антитіл. Роботи за цим напрямом ведуть, зокрема, й науковці Інституту фізіології імені О.О. Богомольця НАН України: «Досягти пригнічення механізмів пригнічення Т-лімфоцитів можна й за допомогою спеціальних генетичних конструкцій, наприклад інтерферуючих РНК, які так само потенційно здатні «вимикати» гальмівну стимуляцію, внаслідок чого вдаватиметься знищити пухлину».

* Використані фрагменти ток-шоу «Нині вже» («Громадське телебачення»), Інтернет-видання «Українська правда. Життя» та науково-популярної програми «Академія наук» («Радіо НВ»).