У медалі дві сторони (2)


або «Як я зустрів вашу маму…»

1 сезон 2 серія

У попередній серії ми з’ясували, що поряд з нашими генами притулилися гени вірусів, котрі тепер працюють на наш організм. Важливо наголосити, що ці гени залишилися активними.

Чому важливо? Та тому, що за кілька мільйонів років з моменту зараження вірусом, в його генах, що залишилися поруч з нашими, накопичується багато мутацій, які роблять вірус нездатним до розмноження та розповсюдження шляхом появи нових повноцінних вірусних частинок (тут можна зітхнути з полегшенням – інфекція теж не вічна ). Так ось, хтось здогадався захистити деякі з вірусних генів у нашому геномі від шкідливих мутацій, бо помітив, що ними теж можна скористатися для задоволення потреб власного організму, напевне, в якості помсти за багаторічний паразитизм. (Але ви, звичайно, не вірте, що прям хтось це взяв і зробив, ніхто не знає як точно це сталося). Вірус скористався нами, а ми скористалися ним. Саме тому корисні гени вірусів залишилися активними і не стертими часом.

У плаценті є два білки, які кодуються такими генами env і відповідають за злиття клітин трофобласту. Штучне введення генів цих білків в інші клітини (там, де їх не буває), а отже і функціонування самих білків в цих клітинах, викликало утворення синцитію. За що їх (білки) так і назвали – синцитин-1 та синцитин-2. Як і всі вірусні env білки, так і синцитини складаються з SU та TM частин і працюють вони за тим же принципом: зв’язуючись з відповідними їм рецепторами на клітинах, сприяють об’єднанню їх мембран. Так синцитин-1 розпізнає ASCT-2 рецептор, а синцитин-2 – MFSD2, при тому, що ці рецептори «у повсякденному житті» клітини виконують свою, незалежну від синцитинів функцію.

Наскільки синцитини важливі? Невже наш організм не може впоратися без білків якихось вірусів?

Якщо у ембріонів мишей вимкнути ген синцитину-А (аналог людського синцитину-1), тобто зробити його абсолютно неактивним, внаслідок чого перестане вироблятися функціональний білок, то ембріони помирають ще в утробі. Помирають через недорозвинення плаценти: не відбувається формування шарів синцитію – структури, через яку здійснюється обмін речовин між матір’ю і плодом, структури, що знаходиться на кордоні двох світів.

Щоправда, коли «вимикали» ген синцитину-В (аналог людського синцитину-2), то спостерігали дещо іншу картину: клітини трофобласту хоч і не зливалися, але формували між собою дуже щільні контакти за рахунок інших гравців – конексінів– наших власних білків, які відповідають за утворення щільних контактів між клітинами в місцях, де це необхідно. Конексини компенсували таким чином недолік синцитину і забезпечували тісний контакт між клітинами іншим способом. Завдяки цьому мишенята абияк виживали, але почувалися не так бадьоро як здорові.

Як не крути, без вірусної спадщини нам не обійтися. Звісно, що ці дивовижні білки не єдині задіяні у формуванні та функціонуванні плаценти. Є і багато інших дійових осіб (напр. білок ADAM). Але судячи з усього синцитини грають критичну роль.

Цікаво, що об’єднання клітин трофобласту відбувається безперервно протягом всієї вагітності від початку імплантації. Ресурс синцитію необхідно постійно поповнювати, клітини нижчого шару – цитотрофобласту – все більше і більше зливаються в синцитієтрофобласт. Це говорить про те, що роль багатоядерної структури дуже важлива. Більш того, через порушення процесів злиття клітин трофобласту у людини спостерігаються клінічні патології, такі як прееклампсія.

Без самого синцитію, як, грубо кажучи, багатоядерної величезної клітини, теж обійтися не можна. Головна його перевага – внаслідок відсутності клітинних мембран – швидкий транспорт речовин по всьому синцитію. Тоді як при його відсутності (при вимкненні синцитину-В) клітини прагнули щільніше взаємодіяти між собою (підвищувалася кількість звичайних білків взаємодії – конексинів). Але і це ще не все.

Загадка номер наступна

Чому не відбувається відторгнення плаценти з ембріоном протягом 280 днів у людини, а, наприклад, у слона навіть 660 днів? Адже для організму матері ембріон – це чужорідне тіло. Як уживаються дві істоти? Як материнському організму вдається закрити очі на нахлібника і спокійно його годувати, не виганяючи? Цим питанням цікавилися давно. Думали, чи не в плаценті заковика? І майже 40 років тому вже були виявлені дивні властивості трофобласту.

А діло було ось як. Проводили експеримент за допомогою культури змішаних лімфоцитів (КЗЛ). А метод КЗЛ широко використовується в трансплантології для підбору донора при пересадці органів. Так перевіряють сумісність донора і реципієнта, тобто приживеться трансплантат в організмі пацієнта чи ні. Цей метод заснований на здатності лімфоцитів розпізнавати клітини чужого організму за особливими молекулами, які присутні в кожній клітині – головним комплексам гістосумісності (major histocompatibility complex – MHC). МНС є у всіх хребетних та представлені великою різноманітністю. Вони різні у кожної особини в межах виду, немає людей з ідентичними комплексами гістосумісності (крім однояйцевих близнюків). Наші лімфоцити «навчені» розпізнавати тільки свої МНС, а якщо вони зіштовхуються з чужими МНС, то відчувають невідповідність і запускають імунну відповідь: активно діляться, вбивають «чужих» і нацьковують інших «своїх» на цих чужинців. Так ось, в КЗЛ зазвичай змішують лімфоцити донора і реципієнта та оцінюють поділ клітин як імунну відповідь.Чим менш виражена імунна відповідь, тим більше схожі молекули МНС і тим більше сумісні тканини двох людей.

В даному експерименті використовували клітини з крові здорових людей. Коли до лімфоцитів W (однієї людини) додали лімфоцити іншої людини (J), клітини W відразу їх впізнавали і швидко ділилися. Але, коли до такої ж суміші лімфоцитів від різних людей додали матеріал, виділений з плаценти (якраз білки мембран трофобласту), то поділ клітин не спостерігався. Білок трофобласту пригнічував імунну реакцію!

У чому ж справа? Виявляється, що все в тих же білках, запозичених від вірусів, все в тих же властивостях, притаманних вірусам. Крім того, що віруси здатні викликати злиття клітин, об’єднуючи їх в один величезний ресурс, вони ще й пригнічують імунну відповідь в організмі, щоб їх не знайшли і не вбили. У білках оболонки є ділянки, які на це здатні (immunosuppressive domain – ISD, рис. 7). Яким чином? Так само, використовуючи власні інструменти організму-господаря!

Ми вже говорили про те, що для свого функціонування клітинам необхідно мати рецептори на поверхні, через які передаються сигнали – своєрідні «вказівки» до дії. Так ось, фактори росту, наприклад, передають свій сигнал через рецептор на мембрані – Gбілок – і далі як доміно по черзі активуються внутрішньоклітинні білки аж до ядра, де «вмикаються» гени, залучені в регуляцію клітинного циклу, регуляцію розмноження клітин і їх перетворення в клітини певних тканин (рис. 8).

Впливаючи на регулятори одного чи двох подібних «ланцюгів доміно» в клітинах імунної системи, ISD не дозволяють адекватно реагувати на збудник. Імовірно, ISD зв’язується з рецептором тирозинкінази – білка-регулювальника двох сигнальних шляхів (зокрема «Ras-Raf-MEK-MAPK» і «PI3K-AKT-mTOR» – від скорочених назв білків-ланок).

В результаті, імунні клітини отримують не ті вказівки: вони не розмножуються, не роблять свою роботу і навіть не надсилають сигнали своїм сусідам і співробітникам про те, що треба вбивати вірус. Зменшується вироблення сигналу до боротьби – запального інтерлейкіну-12 – активатора клітин, які вбивають заражені і хворі клітини, проте збільшується синтез сигналу «умиротворення» – протизапального інтерлейкіну 10. Також пригнічується вироблення антитіл.

І ось, завдяки новим знанням і новим методам на сьогоднішній день вдається конкретизувати результати, отримані за допомогою КСЛ. Але фішка нових методів знову ж в трансплантації, як не дивно.

Оскільки зрозуміли з чого зіткані синцитини, вирішили випробувати їх на ділі. А саме перевірити чи зможуть вони пригнічувати природну реакцію відторгнення трансплантатів, як це роблять Env білки деяких вірусів, в складі яких є IS домен. У ролі трансплантанта використовували пухлинні клітини MCA205 (Mouse Sarcoma Cells), отримані від однієї мишки. Їх вводили інший нормальної мишці і, оскільки MCA205 розпізнавалися як «чужі», то проти них розгорталися активні бойові дії з боку імунної системи і пухлина зазнавала відтргнення, не встигаючи розростися. Але коли в MCA205 штучно вводили гени Env білків ретровірусів і в них здійснювалося функціонування цих білків, то пухлина, утворена такими клітинами MCA205, дуже сильно розросталася, а реакція відторгнення, якщо і була виражена, то дуже слабко.

Але із синцитинами не все так просто як здається. Не дивлячись на те, що обидва білка (синцитин-1 та -2) беруть участь в утворенні синцитію, вони відрізняються за імуносупресорними властивостями. Причина в різній структурі ISD: в складі синцитину-1 деякі амінокислоти («цеглинки» з яких складаються білки) змінені на інші. Цікаво ще й те, що у білка ERV-3, знайденого в плаценті раніше синцитинів, але дуже схожого на них, немає здібностей до злиття клітин. Але за рахунок свого недоторканого мутаціями ISD він може достатньо сильно пригнічувати імунну відповідь. Все це говорить про те, що дві функції білків Env (злиття клітин і імуносупресія) незалежні одна від одної. За них відповідають різні ділянки, одна не передбачає іншу і кожна по-своєму важлива.

Не варто також стверджувати, що синцитини – єдина причина примирення тканин двох генетично різних організмів. Виявляється, що у трофобласті майже не присутні молекули головного комплексу гістосумісності (МНС), а ті, що є ховаються або маскуються антитілами матері. Тільки все разом – наявність імунопригнічувальних ділянок в синцитинах плаценти, мала кількість МНС і багато іншого – дозволяє організму матері спокійно ставитися до зародка, що оселився в її організмі, не активізуючи проти нього своєї оборони. На якому місці в здійсненні цієї функції роль синцитинів ще належить з’ясувати. Цікаво було б дізнатися, що було раніше: пригнічення імунітету за допомогою вірусних білків, чи маскувальні хитрощі самого трофобласта, чи щось ще? І що сприяло виникненню органу, що дозволяє дітям в утробі користуватися материними харчами та іншими благами безкарно і досить довго? Who knows?

To be continued…

Обговорення

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *