Всі організми рівні перед ДНК


Або чи однакова ДНК всередині організму?

Присвячується 60-річчю відкриття двоспіральної моделі ДНК, зробленої Френсісом Кріком та Джеймсом Ватсоном у 1953 за допомогою зображення, отриманого Розалінд Франклін. За модель двоспіральної ДНК Ф. Крік, Дж. Ватсон разом з Морісом Вілкінсом отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини у 1962.

 
Що об’єднує тяжкі захворювання, які нападають на організм, імунну систему, яка захищає нас від захворювань, та нервову систему?

Диференціація клітинВсі клітини в людському організмі розвиваються з однієї — зиготи, яка в свою чергу формується при злитті двох батьківських гамет — яйцеклітини та сперматозоїда (див. Словник 1).

В період ембріонального росту та розвитку зигота ділиться велику кількість разів, формуючи велику кількість клітин, всі з яких походять від зиготи. Таким чином формується багатоклітинний зародок — маленький ембріончик.

Кожного разу в процесі поділу зиготи і формування багатоклітинного організму генетична інформація, яка представлена у вигляді певної послідовності нуклеотидів ДНК в ядрі, ділиться на дві частини в процесі реплікації (див. Словник 1).

Словник 1
Гамета — статева клітина, яка зливається з іншою аналогічною гаметою і формує зародок — зиготу в процесі статевого розмноження. Для того, щоб у зиготи залишилася стала кількість хромосом, характерна для виду (у людини — 46), кожна з гамет несе лише їх половинну кількість (23). Не статева клітина називається соматичною і має 46 хромосом.

Реплікація ДНК — спеціальний процес, в результаті якого відбувається подвоєння початкової дволанцюгової молекули ДНК. Процес реплікації відбувається таким чином, що оби дві дочірні клітини отримують по одному ланцюгу материнської ДНК, і добудовують другу половину відповідно. Є чіткі правила побудування другого ланцюга (принцип комплементарності), тому вихідні дві дочірні ДНК є копіями материнської ДНК.

Отже, виходить, що дочірні клітини мають таку саму генетичну інформацію, як і материнська, а всі клітини організму походять від однієї — зиготи. Логічно припустити, що всі клітини у людини мають однакову ДНК, таку саму як і в зиготи, з якої вони розвинулись. Але це не зовсім так і, як буває іноді в природі, є багато цікавих винятків, про які ми зараз і поговоримо.

Мозаїцизм


Мозаїцизм — феномен генетичної відмінності в організмі. Цей термін пішов від чудового мистецького явища — мозаїк, і він добре описує сутність явища мозаїцизму, коли суцільний організм формується з однієї гамети, але має певні відмінності в генотипі клітинних популяцій.

Зображення: Sailko (CC BY-SA 3.0) Зображення: Sailko (CC BY-SA 3.0)

 
Мозаїцизм не слід плутати з феноменом химеризму, при якому різнорідність генетичного матеріалу всередині одного організму набувається завдяки різним клітинам-попередникам, від яких пішли всі інші клітини. При мозаїцизмі різниця в генотипі проявляється лише в певних місцях ДНК, тоді як у химер різні клітини мають весь геном різний, як у різних організмів. Так, наприклад, людина з будь-яким типом пересадки органів буде генетичною химерою (оскільки ті органи, що їй були пересадженні, пішли зовсім з іншого організму — з іншої зиготи). Але генетичний химеризм може формуватися не лише завдяки хірургічному втручанню та медичним маніпуляціям. У фенотипово-нормальних (див. Словник 2) людей також зустрічається явище химеризму.

Словник 2
Фенотип — зовнішній прояв генетичного матеріалу організму. Про здорову людину кажуть, що вона є фенотипово-нормальною.

Цікавий випадок трапився з пацієнткою, яка готувалася до пересадки нирок, і в результаті генетичного тесту несподівано виявилося, що вона не є біологічною матір’ю двох з її трьох синів. Можна було б запідозрити щось… хммм… цікаве, як в серіалах, але після подальших тестів виявилося, що вона — химера по декількох популяціях клітин. Тобто в її організмі існували клітини, які пішли з більше ніж однієї зиготи.

Але явище генетичного мозаїцизму в основному вживається в зв’язку з аномаліями та хворобами. В основі цього лежать дуже прості факти:

  • по-перше, якщо мозаїчність проявляється у патології то це — очевидно і “кидається в очі”, якщо ж людина живе з мозаїчним геномом і себе добре почуває — ніхто про це і не дізнається (це логічна хиба “упередження виживання”);
  • по-друге, частіше за все детально розбиратися в тому, що відбувається, починають лише коли щось зламалося — навіщо здоровій людині робити собі повний аналіз геному? Звичайно, науковці вивчають повногеномні послідовності деяких людей, але часткове генотипування — пізнання послідовності нуклеотидів ДНК — здійснюється саме у хворих людей.
  • по-третє, взяти тканину із здорового організму іноді дуже небезпечно (наприклад, біопсія частин головного мозку) і беруть її лише при чітких патологіях, коли відступати вже нікуди.

От і виходить, що мозаїки асоціюються із хворобами та патологіями.

Але у нормальної, здорової людини ДНК не в усіх клітинах однакова. Більш того, вона повинна бути неоднакова для того, щоб людина була здоровою.

Імунітет

antibody-dependent_cellular_cytotoxicity
Прикріплення антитіл (сині) до чужорідного організму (зелений) та нищення чужорідного організму токсинами (червоні) лімфоциту (оранжевий). Зображення: Satchmo2000 (CC BY-SA 3.0)

Людина чимось схожа на фортецю — її постійно штурмують інші, чужорідні, хижі та недружелюбні організми, які із задоволенням будуть використовувати ресурси людини для власного життя та розмноження. Зрозуміло, що таке не всім до вподоби і від таких вороже-налаштованих організмів необхідний захист — імунна система, яка у людини представлена вродженим та набутим імунітетами (див. Словник 3).

Але чужорідних організмів — безліч, і їх існує велика різноманітність.

Якби лімфоцити (основні клітини набутого імунітету) були однакові, якби в них була однакова ДНК, і якби вони продукували лише один вид антитіл, і реагували на один вид антигенів, то і вбивала б імунна система лише один вид чужорідних організмів. Отже, треба різноманіття лімфоцитів… дуже-дуже велике різноманіття лімфоцитів, яке відповідало б кожному патогену. Але таке різноманіття повинно виникати не усюди, а лише у певних, спеціальних місцях — тих частинах ДНК, які кодують гени, що виконують спеціальну імунну функцію і продукують різні антитіла. Це дуже делікатний, точний та цікавий процес з генетичної точки зору.

Словник 3
Різниця між вродженим та набутим імунітетом полягає в тому, що вроджений імунітет розпізнає лише своє/не своє і воює з не-своїм шляхом отруєння та поглинання “ворога”. Тоді як набутий імунітет розпізнає не лише “чуже” але і різні варіанти чужого і реагує саме на них, виробляючи специфічні до конкретного такого “ворога” антитіла, які його мітять (див. малюнок). За міткою приходить лімфоцит і вбиває “ворога”.

Антитіло, або імуноглобулін — глікопротеїнова молекула (складається із білка та вуглеводу), що здатна дуже специфічно розпізнавати та з’єднуватися з певною молекулою, яку називають антигеном. Антигеном може бути все що завгодно — все, що розпізнається як чуже (наприклад, мікроби, віруси тощо. А в результаті несправності імунної системи антитіла можуть вироблятись на не-хворобливі, а нешкідливі частинки, іноді навіть частинки власного організму, і тоді розвивається алергія).

Рекомбінація, або кросинговер — процес зближення та обміну частинами ДНК батьківських хромосом. Відбувається при продукуванні статевих клітин. В результаті вихідна молекула ДНК може містити в собі послідовність яка відрізняється від батьківських послідовностей ДНК. Соматична рекомбінація — процес “змішування” частин ДНК, який відбувається не під час розвитку статевих клітин, а в соматичних клітинах.

Специфічна зміна ДНК лімфоцитів відбувається в два етапи — перший, який відбувається ще на початковій стадії продукування лімфоцитів — це так звана VDJ-рекомбінація, або соматична рекомбінація (див. Словник 3). В цей етам гени, які несуть інформацію про ті хитрі молекули-мітки, антитіла, що реагують на хвороботворний чужорідний організм, так от ці гени в мимовільному порядку змішуються, як колода карт. Результатом є варіанти геному, а отже і варіанти імуноглобулінів, а отже і варіанти реакцій на чужорідний організм.

Але і такої перетасовки геному недостатньо для різноманітності і гарної реакції імунної системи. Для того, щоб чужорідний організм пізнавався точно і специфічно існує наступна стадія підготовки лімфоцитів.

Другий етап підготовки лімфоцитів відбувається тоді, коли ворог вже потрапив до організму, і його можна розпізнати точно, “в лице”. Специфічні білки роблять точкові заміни послідовності нуклеотидів в частинках геному, що кодують імуноглобуліни. На відміну від першого етапу, соматичної рекомбінації, яка “перетасовувала” досить великі шматки генів, цей етап змінює кожен індивідуальний нуклеотид. Виробляється багато-багато варіантів пре-лімфоцитів, і обирається той, який більше всього підходить для саме цього “ворога”, який до нього найкраще “прилипає”. Саме цей пре-лімфоцит ділиться багато разів і стає пращуром армії спеціалізованих до ворога лімфоцитів, які атакують загарбника і нищать його.

Отже, для нормального, здорового життя необхідна велика кількість варіантів лімфоцитів, які здатні захищати людину від того велетенського різновиду нападників. І це дуже логічно — якщо є багато варіантів зброї, то не може бути лише один варіант щиту. Або, ваш антивірус повинен мати широку вірусну базу даних. Проте тут і цікава патологія криється: за відсутності ворога, імунна система може шукати “ворога” і в “друзях”. Тому діти, які ростуть в занадто стерильних умовах, часто страждають на алергії.

Пам’ять і нервова система

Навколишнє оточення містить чинники, які впливають на людину, і ці чинники мало того що самі різні, так вони і ще швидко змінюються. Людина повинна вміти адаптуватись до швидких змін навколишнього світу. Органом, який відповідає за обробку вхідної інформації, її оцінку та видачу результату (“що робити?”) є мозок.

Мозок є унікальним в кожної людини. Навіть близнюки, які розвиваються з однієї зиготи, мають різні мізки (наприклад, в одного може виникнути шизофренія, а у другого ні). Але чи однакові клітини нервової системи — нейрони — всередині одного мозку?

dna_transpositionЗнову ми повертаємося до послідовності ДНК. В людини некодуючі частини геному займають більшість ДНК (в газетах часто пишуть, що інформація про білки складає лише декілька відсотків ДНК). Частина їх, ретротранспозони, що займають майже половину генетичного матеріалу в ядрі, здатні робити копії себе і вставляти ці копії в іншу частину геному. В залежності від того, куди вставиться ретротранспозон, — в яку частину молекули ДНК (наприклад, в регуляторну, в ту що кодує білки, в іншу некодуючу послідовність) ефект може бути зовсім різний, від оптимальних змін в даних умовах, аж до не здатних до подальшого існування клітин.

Словник 4
Некодуючі елементи геному — ті ділянки ДНК, які не несуть інформацію про певні білки. Їх послідовність не зчитується у послідовність амінокислот.

До недавніх часів вважалося, що ретротранспозони активні лише до народження в ембріональний період. Але нові дослідження показали, що вони активні і впродовж життя. Цікаво те, що в нервовій системі ретротранспозони більш активні все життя, і саме в тій частині мозку — гіпокампі — яка відповідає за відновлення нейронів (коли в газетах пишуть, що нервові клітини не відновлюються — це не зовсім так) та за механізми пам’яті та уваги.

Вже радісно висунута теорія, що завдяки таким перетворенням послідовності ДНК змінюється геном нейронів і це є еволюційним механізмом, спрямованим на необхідність мати різні відповіді на зміни навколишнього середовища. Така теорія стає ще цікавішою в еволюційному плані через те, що час введення найбільш розповсюдженого різновиду ретротранспозонів в геном людини співпадає з часом розвитку перших представників людини — людини умілої (Homo habilis), 2,7 та 2,3 млн. років тому відповідно.

Отже, є клітини в організмі, в яких ДНК різна і це добре що вона різна… звісно, коли це вміру та досить жорстко контрольоване, але я сподіваюсь, ви це й так зрозуміли і не будете кричати “Гайда змінювати нашу ДНК”, бо в результаті такого зухвалого підходу, на жаль, очевидним результатом є пухлинне захворювання. Я також хочу звернути увагу, що вищенадруковані є найосновніші приклади і може одні з найцікавіших, проте тема широка і не розкрита до кінця (в гіпотетичному кінці треба згадати різну послідовність генів пухлинних клітин та імморталізованних клітинних ліній, в яких взагалі чорт ногу сиквенатор зламає). Але це вже буде не короткий опис, а есе, від читання такого втомлюються, тому на цьому все.

КГЛ


Обговорення

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *