У медали две стороны (2)


«Как я встретил вашу маму…»

1 сезон 2 серия

В предыдущей серии выяснили, что рядом с нашими генами приютились гены вирусов, которые теперь работают на наш организм. Важно заметить, что эти гены остались активными.

Почему важно? Да потому, что за несколько миллионов лет с момента заражения вирусом, в его генах, оставшихся рядом с нашими, накапливается масса мутаций, делающих вирус неспособным к размножению и распространению путем появления новых полноценных вирусных частиц (тут можно вздохнуть с облегчением – инфекция тоже не вечна). Так вот, кто-то включил смекалку и защитил некоторые из генов от вредных мутаций, потому как заметил, что ими тоже можно воспользоваться в целях организма, наверное, в отместку за многолетний паразитизм. (Но вы, конечно, не верьте, что прям кто-то это взял и сделал, никто не знает как точно это случилось). Вот поэтому полезные гены вирусов остались активными, не стертыми временем.

В плаценте есть два белка, которые кодируются такими генами env и отвечают за слияние клеток трофобласта. Искусственное введение генов этих белков в другие клетки (там, где их не бывает), а в итоге функционирование самих белков в этих клетках, вызывало образование синцития. За что их (белки) так и прозвали – синцитин-1 и синцитин-2. Также как и все вирусные env белки, так и синцитины состоят из SU и TM частей и работают они собственно по тому же принципу, связываясь с соответствующими им рецепторами на клетках, способствуют объединению их мембран. Так синцитин-1 узнаёт ASCT-2 рецептор, а синцитин-2 – MFSD2, при том, что эти рецепторы «в повседневной жизни» выполняют свою, независимую от синцитинов функцию.

Насколько синцитины важны? Неужели наш организм не может справиться без белков каких-то вирусов? А теперь судите сами.

Если у эмбрионов мышей выключить ген синцитина-А (аналог человеческого синцитина-1), то есть сделать его абсолютно неактивным, в следствии чего перестанет вырабатываться функциональный белок, то такие эмбрионы умирают в утробе. Умирают из-за недоразвития плаценты, не происходит формирование слоёв синцития – структуры, через которую осуществляется обмен веществ между матерью и плодом, структуры, находящейся на границе двух миров.

Правда, когда «выключали» ген синцитина-В (аналог человеческого синцитина-2), то наблюдали несколько другую картину: клетки трофобласта хоть и не сливались, но формировали между собой очень плотные контакты за счет других белков – коннексинов, – которые компенсировали таким образом недостаток синцитина и обеспечивали тесное взаимодействие между клетками иным способом. Благодаря этому мышата кое-как выживали, но чувствовали себя не так бодро как здоровые.

Как не крути, без вирусного наследства нам не обойтись. Конечно, эти удивительные белки не единственные из задействованных в образовании и функционировании плаценты, есть и много других действующих лиц (напр. белок ADAM). Но судя по всему синцитины играют критическую роль.

Интересно заметить, что объединение клеток трофобласта происходит непрерывно в течении всей беременности от начала имплантации. Ресурс синцития необходимо постоянно пополнять, клетки нижележащего слоя – цитотрофобласта – все больше и больше сливаются в синцитиотрофобласт. Это говорит о том, что роль многоядерной структуры очень важна. Более того, из-за нарушения процессов слияния клеток трофобласта у человека наблюдаются клинические патологии, такие как преэклампсия.

Без самого синцития, как, грубо говоря, многоядерной огромной клетки, тоже обойтись нельзя. Главное его приимущество – в виду отсутствия клеточных мембран – быстрый транспорт веществ по всему синцитию. Тогда как в его отсутствие (при выключении синцитина-В) клетки стремились плотнее взаимодействовать между собой (повышалось количество обычных белков взаимодействия – коннексинов). Но и это еще не все.

Загадка номер следующая

Почему не отторгаются плацента с эмбрионом в течении 280 дней у человека, а, например, у слона даже 660 дней? Ведь для организма матери эмбрион – это чужеродное тело. Как уживаются два существа, как маме удается закрыть глаза на нахлебника и спокойно его кормить, не выгоняя? Этим вопросом интересовались давно. Думали, а не в плаценте ли вся загвоздка? И почти 35 лет назад уже были обнаружены удивительные свойства трофобласта.

А дело было вот как. Проводили эксперимент с помощью культуры смешанных лимфоцитов (КСЛ). А метод КСЛ широко используется в трансплантологии для подбора донора при пересадке органов. Так проверяют совместимость донора и реципиента, то есть приживется трансплантант в организме пациента или нет. Этот метод основан на способности лимфоцитов распознавать клетки чужого организма по особым молекулам, которые присутствуют в каждой клетке – главным комплексам гистосовместимости (major histocompatibility complex – MHC). МНС есть у всех позвоночных и представлены большой разновидностью. Они разные у каждой особи в пределах вида, нет людей с идентичными комплексами гистосовместимости (кроме однояйцевых близнецов). Наши лимфоциты обучены распознавать только свои МНС, и если они сталкиваются с чужими МНС, то ощущают несоответствие и запускают иммунный ответ: активно делятся, убивают «чужих» и натравливают других «своих» на этих чужаков. Так вот, в КСЛ обычно смешивают лимфоциты донора и реципиента. Чем менее выражен иммунный ответ, тем более похожи молекулы МНС и тем более совместимы ткани двух людей. В качестве ответа оценивают деление клеток.

В данном эксперименте использовали клетки из крови здоровых людей. Когда к лимфоцитам W (одного человека) добавили лимфоциты другого человека (J), клетки W сразу их узнавали и быстро делились. Но, когда к такой же смеси лимфоцитов от разных людей добавили материал, выделенный из плаценты (как раз белки мембран трофобласта), то деления не наблюдалось. Белок трофобласта подавлял иммунную реакцию!

В чем же загвоздка? Да все в тех же белках, позаимствованных от вирусов, все в тех же свойсвах присущих вирусам. Помимо того, что вирусы способны вызывать слияние клеток, объединяя их в один огромный ресурс, они еще и подавляют иммунный ответ в организме, чтобы их не нашли и не убили. В белках оболочки имеются участки, на это способные (immunosuppressive domain – ISD, рис. 7). Каким образом? Да все так же, используя собственные инструменты организма-хозяина!

Мы уже говорили о том, что для собственного функционирования клеткам необходимо иметь рецепторы на поверхности, через которые передаются сигналы – своеобразные «указания» к действию. Так вот, факторы роста, например, передают свой сигнал через Gбелок на мембране и далее как домино по очереди активируются внутриклеточные белки аж до ядра, где «включаются» гены, вовлеченные в регуляцию клеточного цикла, регуляцию размножения клеток и их превращения в клетки определенных тканей (рис. 8).

Влияя на регуляторов одной или двух подобных «цепей домино» в клетках иммунной системы, ISD не позволяют адекватно реагировать на возбудитель. Предположительно, ISD связывается с рецептором тирозинкиназы – белка-регулировщика двух сигнальных путей (в частности «Ras-Raf-MEK-MAPK» и «PI3K-AKT-mTOR» – от сокращенных названий белков-звеньев).

В конечном итоге, иммунные клетки получают не те указания: они не размножаются, не делают свою работу и даже не посылают сигналы своим соседям и сотрудникам о том, что надо убивать вирус. Уменьшается выработка сигнала к борьбе – воспалительного интерлейкина-12 – активатора клеток, убивающих зараженные и больные клетки, но зато увеличивается синтез сигнала умиротворения – противовоспалительного интерлейкина 10. Также подавляется выработка антител.

И вот, благодаря новым знаниям и новым методам на сегодняшний день удается конкретизировать результаты, полученные с помощью КСЛ. Но фишка новых методов опять же в трансплантации, как ни странно.

Поскольку поняли из чего сотканы синцитины, решили испробовать их на деле. А именно проверить смогут ли они подавлять естественную реакцию отторжения трансплантанта, как это делают Env белки некоторых вирусов, в составе которых имеется IS домен. В роли трансплантанта использовали опухолевые клетки MCA205 (Mouse Sarcoma Cells), полученные от одной мышки. Их вводили другой нормальной мышке и, поскольку MCA205 узнавались как «чужие», то против них разворачивались активные военные действия со стороны иммунной системы и опухоль отторгалась не успев разрастись. Но вот, когда в MCA205 искусственно вводили гены Env белков ретровирусов (мышиной лейкемии и других) и в них осуществлялось функционирование этих белков, то опухоль, образованная такими клетками MCA205, очень сильно разрасталась, а реакция отторжения, если и была выражена, то очень слабо.

Ну а с синцитинами оказалось не все так просто. Синцитин-2, если его ген помещали в клетки MCA205, проявлял иммуноподавляющую функцию также как и другие протестированные вирусные белки, но синцитин-1 на удивление, не то что не проявлял подобного, а даже содействовал отторжению опухоли.

Не смотря на то, что оба белка участвуют в образовании синцития, они отличаются по иммуноподавляющим свойствам. Причина в разной структуре ISD: в составе синцитина-1 некоторые аминокислоты («кирпичики» из которых состоят белки) заменены на другие. Интересно еще и то, что у белка ERV-3, найденного в плаценте раньше синцитинов, но очень похожего на них, нет «слиятельных» способностей. Зато за счет своего нетронутого мутациями ISD он может подавлять иммунный ответ. Все это говорит о том, что две функции белков Env (сливающая клетки и иммунноподавляющая) независимы друг от друга, за них отвечают разные участки, одна не предполагает другую и каждая по-своему важная.

Не стоит правда и утверждать, что уловка синцитинов, единственная причина примирения тканей двух генетически разных организмов. «Можем мы и сами шевелить усами»: оказывается в трофобласте почти не присутствуют молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС), а те, что есть прячутся, или они маскируются антителами матери.

Только всё вместе – наличие иммуноподавляющих участков в синцитинах плаценты, малое количество МНС и многое другое – позволяет организму матери спокойно относиться к зародышу, засевшему в ее организме, не активизируя против него своей обороны. На каком месте в осуществлении этой функции роль синцитинов еще предстоит выяснить. Интересно было бы узнать, что было раньше: подавление иммунитета с помощью вирусных белков, или маскировочные хитрости самого трофобласта, или что-то еще? И что способствовало возникновению органа, позволяющего детям питаться безнаказанно и довольно долго? Who knows?

To be continued…


Перепечатывание только с письменного разрешения автора

Обговорення

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *